心不全におけるBNP、ANP前駆体の分泌調節不全の機序解明と新規治療法の開発

本申請研究では、心血管病における生体内におけるナトリウム利尿ペプチド(以下ＮＰと略)前駆体の病態生理学的意義について検討すると共に、糖鎖修飾機序を含むその分泌調節機序に基づいた、内因性ＮＰ作用の増強を狙った心疾患の新規治療法の開発を目的としている。本年度は、心筋特異的ヒトＢＮＰ遺伝子発現マウスにおける種々の病態でのｐｒｏＢＮＰ分泌における翻訳後修飾や代謝についての検討を予定していたが、我々はヒトＢＮＰ遺伝子を心筋特異的に発現するトランスジェニックマウス(ｈＢＮＰーＴｇ)の作製に成功し、実際マウスの血中においてヒトＢＮＰの存在を確認することが出来た。このマウスを用い生体内における糖鎖修飾などの翻訳後修飾によるｐｒｏＢＮＰ調節機構を評価するべく、まずはベースラインの表現系（血圧、心重量、肺重量、心エコーでの心機能など）の確認をし、また種々の病態モデルの解析として、圧負荷心不全モデルの作製や、心不全マウスとの掛け合わせなどをおこなっており、これらを用いて、心臓組織中や血中でのｐｒｏＢＮＰ分泌（ｐｒｏＢＮＰ/ＢＮＰ比）を我々の開発した特異的ｐｒｏＢＮＰ測定システムを用いて評価し、種々の病態おけるｐｒｏＢＮＰ分泌に関わる翻訳後修飾や代謝について検討する準備を行っている。また心筋特異的ヒトｐｒｏＢＮＰ発現マウス (ｈｐｒｏＢＮＰーＴｇ)についての作製も行っており、既に候補のマウスを得つつあるところであり、これについても更に進めていく予定である。

本申請研究では、心血管病における生体内におけるナトリウム利尿ペプチド(以下ＮＰと略)前駆体の病態生理学的意義について検討すると共に、糖鎖修飾機序を含むその分泌調節機序に基づいた、内因性ＮＰ作用の増強を狙った心疾患の新規治療法の開発を目的としている。本年度は、心筋特異的ヒトＢＮＰ遺伝子発現マウスにおける種々の病態でのｐｒｏＢＮＰ分泌における翻訳後修飾や代謝についての検討を予定していたが、我々はヒトＢＮＰ遺伝子を心筋特異的に発現するトランスジェニックマウス(ｈＢＮＰーＴｇ)の作製に成功し、実際マウスの血中においてヒトＢＮＰの存在を確認することが出来た。このマウスを用い生体内における糖鎖修飾などの翻訳後修飾によるｐｒｏＢＮＰ調節機構を評価するべく、まずはベースラインの表現系（血圧、心重量、肺重量、心エコーでの心機能など）の確認をし、また種々の病態モデルの解析として、圧負荷心不全モデルの作製や、心不全マウスとの掛け合わせなどをおこなっており、これらを用いて、心臓組織中や血中でのｐｒｏＢＮＰ分泌（ｐｒｏＢＮＰ/ＢＮＰ比）を我々の開発した特異的ｐｒｏＢＮＰ測定システムを用いて評価し、種々の病態おけるｐｒｏＢＮＰ分泌に関わる翻訳後修飾や代謝について検討する準備を行っている。また心筋特異的ヒトｐｒｏＢＮＰ発現マウス (ｈｐｒｏＢＮＰーＴｇ)についての作製も行っており、既に候補のマウスを得つつあるところであり、これについても更に進めていく予定である。