糸球体内皮細胞に発現するナトリウム利尿ペプチドの慢性腎臓病進展抑制における意義

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本申請研究は、糸球体内皮細胞におけるナトリウム利尿ペプチド（NP）の糸球体障害に対する機能的意義についてノックアウトマウスを用いて検討するものである。申請者はこれまでにポドサイト特異的ナトリウム利尿ペプチド受容体(GC-A)ノックアウト(KO)マウスに片腎摘、高食塩、アルドステロン負荷を行い、アルブミン尿やポドサイト傷害が増悪することやその際にポドサイトにおけるp38 MAPKの活性化が生じることを見出した。今回内皮特異的GC-A KOマウスを用いて、アルドステロン負荷による糸球体障害おける糸球体内皮NP-GC-Aシグナルの意義を明らかにし、さらに腎臓病進展における内皮細胞－ポドサイトの相互連関に関する病態や機序を解明することを目的とした。まず今年度は全身性GC-A KOマウスと内皮細胞で特異的に発現するTie2遺伝子プロモーター下にCre recombinaseを過剰発現する(Tie2-CreTg) マウスを交配してGC-Afl/fl;Tie2-CreTgマウスを作出した。8週齢で左腎摘出術を行い、10週齢から6％高食塩負荷、浸透圧ミニポンプによるアルドステロン（あるいはvehicle）投与を開始し、毎週体重や血圧、蓄尿の測定を計4週間継続した。今年度時点の評価では、体重や尿量はコントロールマウスに比してGC-Afl/fl; Tie2-Cre＋マウスで明らかな差は認めなかった。一方収縮期血圧は、GC-Afl/fl; Tie2-Cre＋マウスにおいて明らかな上昇を認めた。