劇症型間質性肺炎における気管支上皮細胞の病理学的機能の解明と新規治療の開発研究

原因不明の特発性間質性肺炎や膠原病に伴う間質性肺炎（ILD）の中で肺炎線維症（IPF）は有効な根治療法がなく，特にIPFの急性増悪による急速進行性(RP)-ILDは予後不良である．しかし，その発症機序は十分に明らかでない．研究代表者は様々な原因で発症するRP-ILDに共通する病理メカニズムとして推定される肺胞・気道上皮細胞―免疫系ネットワークに注目している．本研究は呼吸器系上皮細胞（Club細胞）内２本鎖RNA編集酵素ADAR1の機能異常が劇症型RP-ILDの病態形成にどのように作用し，どのような影響を及ぼしているのかということを当該分野で解明されるべき重要な学術的意義として問う．2022年度は野生型マウスおよびClub細胞特異的にADAR1を欠損させたCC10-Adar1-cKOマウスを用いてブレオマイシン投与による間質肺炎モデルを作製し解析した．解析結果は以下の通りである．（１）組織学的解析；Adar1-cKOマウスはWTマウスと比較して肺組織において線維化の増強を認めた. また気道周囲に著しい細胞浸潤を認めた（２）肺内細胞解析：マウスの肺を酵素処理後に組織内細胞集団を純化抽出し，フローサイトメトリー法で解析したところ, WTマウスと比較してcKOマウスではマクロファージの増加を認め, 特に単球由来肺胞マクロファージと好酸球および好中球の増加を認めた．以上より気道上皮細胞内ADAR1の欠損はブレオマイシンによる肺線維症の増加を誘導することを見出した．ILDの発症には気道上皮細胞が関与し,その機能に対してADAR1は抑制的機能により制御すると考えられた．

原因不明の特発性間質性肺炎や膠原病に伴う間質性肺炎（ILD）の中で肺炎線維症（IPF）は有効な根治療法がなく，特にIPFの急性増悪による急速進行性(RP)-ILDは予後不良である．しかし，その発症機序は十分に明らかでない．研究代表者は様々な原因で発症するRP-ILDに共通する病理メカニズムとして推定される肺胞・気道上皮細胞―免疫系ネットワークに注目している．本研究は呼吸器系上皮細胞（Club細胞）内２本鎖RNA編集酵素ADAR1の機能異常が劇症型RP-ILDの病態形成にどのように作用し，どのような影響を及ぼしているのかということを当該分野で解明されるべき重要な学術的意義として問う．2022年度は野生型マウスおよびClub細胞特異的にADAR1を欠損させたCC10-Adar1-cKOマウスを用いてブレオマイシン投与による間質肺炎モデルを作製し解析した．解析結果は以下の通りである．（１）組織学的解析；Adar1-cKOマウスはWTマウスと比較して肺組織において線維化の増強を認めた. また気道周囲に著しい細胞浸潤を認めた（２）肺内細胞解析：マウスの肺を酵素処理後に組織内細胞集団を純化抽出し，フローサイトメトリー法で解析したところ, WTマウスと比較してcKOマウスではマクロファージの増加を認め, 特に単球由来肺胞マクロファージと好酸球および好中球の増加を認めた．以上より気道上皮細胞内ADAR1の欠損はブレオマイシンによる肺線維症の増加を誘導することを見出した．ILDの発症には気道上皮細胞が関与し,その機能に対してADAR1は抑制的機能により制御すると考えられた．