劇症型間質性肺炎における気管支上皮細胞の病理学的機能の解明と新規治療の開発研究

暴发性间质性肺炎中支气管上皮细胞病理功能的阐明及新疗法的研究

• 批准号: 22K08265
• 负责人: 田中 彩絵
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08265/
• 关键词: 間質性肺炎; 気道上皮細胞; 気道上皮

原因不明の特発性間質性肺炎や膠原病に伴う間質性肺炎（ILD）の中で肺炎線維症（IPF）は有効な根治療法がなく，特にIPFの急性増悪による急速進行性(RP)-ILDは予後不良である．しかし，その発症機序は十分に明らかでない．研究代表者は様々な原因で発症するRP-ILDに共通する病理メカニズムとして推定される肺胞・気道上皮細胞―免疫系ネットワークに注目している．本研究は呼吸器系上皮細胞（Club細胞）内２本鎖RNA編集酵素ADAR1の機能異常が劇症型RP-ILDの病態形成にどのように作用し，どのような影響を及ぼしているのかということを当該分野で解明されるべき重要な学術的意義として問う．2022年度は野生型マウスおよびClub細胞特異的にADAR1を欠損させたCC10-Adar1-cKOマウスを用いてブレオマイシン投与による間質肺炎モデルを作製し解析した．解析結果は以下の通りである．（１）組織学的解析；Adar1-cKOマウスはWTマウスと比較して肺組織において線維化の増強を認めた. また気道周囲に著しい細胞浸潤を認めた（２）肺内細胞解析：マウスの肺を酵素処理後に組織内細胞集団を純化抽出し，フローサイトメトリー法で解析したところ, WTマウスと比較してcKOマウスではマクロファージの増加を認め, 特に単球由来肺胞マクロファージと好酸球および好中球の増加を認めた．以上より気道上皮細胞内ADAR1の欠損はブレオマイシンによる肺線維症の増加を誘導することを見出した．ILDの発症には気道上皮細胞が関与し,その機能に対してADAR1は抑制的機能により制御すると考えられた．

在与未知原因和胶原蛋白疾病相关的间质性肺炎（ILD）中，肺炎纤维化（IPF）不是有效的自由基治疗，并且由于IPF的急性加剧而引起的快速进行（RP）ILD尤其较差。但是，发展机制尚不完全清楚。研究人员专注于肺泡和气道上皮细胞 - 免疫系统网络，该网络被认为是RP-ILD常见的病理机制，RP-ILD是由各种原因发展而来的。这项研究研究了应在现场阐明的重要学术意义，在呼吸性上皮细胞（俱乐部细胞）中双链RNA编辑酶ADAR1的功能障碍如何影响暴发性RP-ILD的发病机理，以及它对暴发RP-ild的病原体的影响。在2022财年，我们使用野生型小鼠和CC10-ADAR1-CKO小鼠制备并分析了由博来霉素给药引起的间质性肺炎模型，该模型在俱乐部细胞中特别缺陷ADAR1。分析结果如下：（1）组织学分析：与WT小鼠相比，ADAR1-CKO小鼠在肺组织中显示出增强的纤维化。同样，观察到气道周围的明显细胞浸润。 （2）肺内细胞分析：酶处理后，纯化和提取细胞插入后，流式细胞术分析表明，与WT小鼠相比，CKO小鼠显示出巨噬细胞的增加，尤其是单核细胞衍生的肺泡巨噬细胞，嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞，嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。从上面可以发现，ADAR1细胞内气道上皮细胞的缺乏会诱导由博来霉素引起的肺纤维化增加。 ILD的发作涉及气道上皮细胞，ADAR1被认为受抑制功能针对其功能的调节。

项目成果

ADAR1 in bronchial epithelial cells is involved in the airway mucosal immune system in a mouse model of asthma

哮喘小鼠模型中支气管上皮细胞中的 ADAR1 参与气道粘膜免疫系统

• 发表时间: 2022
• 作者: Soejima Y;Kirino Y;Mitsuhiro Takeno M;Kurosawa M;Masaki Takeuchi M;Ryusuke Yoshimi R;Sugiyama Y;Ohno S;Yukiko Asami Y;Akiko Sekiguchi A;Igarashi T;Nagaoka S;Yoshiaki Ishigatsubo Y;Hideaki Nakajima H;Mizuki N.;田中彩絵
• 通讯作者: 田中彩絵