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Discovery of direct water channel inhibitors using aquaporin nanodisc technology

利用水通道蛋白纳米圆盘技术发现直接水通道抑制剂

基本信息

批准号：
22K08304
负责人：
野田裕美
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

生命維持のために必須の水輸送を担っているのがアクアポリン水チャネル (AQP)である。水代謝疾患の強力な治療薬として多くのグループがAQP阻害剤開発を試みてきたが成功には至っていない。一方、我々は膜タンパク質１分子を構造・機能を保った状態でナノディスクに再構成するシステムを確立してきた。膜タンパク質研究の障壁を解決するブレイクスルーとなった技術でありハイスループットスクリーニングにも有効である。本研究では純粋水利尿薬となるAQP2阻害薬と脳浮腫特異的治療薬となるAQP4阻害薬の開発を行っている。我々が発見したAQP2は腎臓集合管に発現し尿濃縮の最終調節を行っている。現在心不全や腹水などの水利尿不全に対しては、AQP2の上流に位置するバソプレシンのV2受容体拮抗薬が使用されている。しかしその有効性は短期的な症状および低Na血症の改善にとどまっており、ハードアウトカムで示される予後の改善効果は認められていない。この原因としてAQP2以外のシグナルへの影響が指摘されている。最終効果器であるAQP2の直接阻害薬は副作用が少なく強力な純粋水利尿薬になることが期待される。AQP4は脳血液関門での水輸送に関与し、AQP4欠損マウスでは脳梗塞後の脳浮腫が著明に抑制されるため、AQP4阻害薬は脳浮腫治療薬になることが期待されている。現在脳浮腫には高浸透圧利尿薬が使用されているが、電解質異常や高血糖のリスクがある。また無尿の透析症例では投与は透析中に限定され、脳浮腫に対する持続的な治療が困難であるという大きな問題がある。AQP4阻害薬は、全身の体液に影響を与えずに、また透析症例にも有効な脳浮腫治療薬になることが期待される。本研究ではAQPナノディスクの表面プラズモン共鳴と培養細胞による阻害薬スクリーニング等を行い、他のシグナルに影響がなく、効果が強力で副作用が少ない薬剤の開発を行っている。

Life support is essential for water transport. A powerful treatment for water metabolism disorders has been successfully developed in many trials using AQP inhibitors. The molecular structure and function of the membrane are maintained. The molecular structure of the membrane is established. The barrier of membrane quality research is solved. This study aims to explore the development of AQP2 inhibitors and AQP4 inhibitors specific to edema. I found that AQP2 was the final regulator of urine concentration in the kidney manifold. In response to current cardiac insufficiency, the upstream position of AQP2 was optimized for the use of V2 receptor antagonists. The symptoms of hyponatremia are short-term and the improvement of hyponatremia is obvious. The reason for this is that the influence of AQP2 on the development of the environment has been criticized. The ultimate result is that AQP2 has less direct harm and less side effects than pure water. AQP4 is related to the water transport of blood clots, AQP4 is deficient, AQP4 is inhibited, AQP4 is inhibited, AQP4 is treated, and AQP4 is expected. Now, edema, hyperosmotic diuretic, electrolyte abnormalities, hyperglycemia, etc. The treatment of anuria and dialysis is difficult due to the limitation of administration and dialysis, and edema. AQP4 is a barrier to systemic fluid effects and is expected to be used in dialysis cases. In this study, AQP was used to study the effects of AQP on the surface of cells, resonance, cell culture, and other factors, and to study the effects of AQP on the development of drugs.