Discovery of direct water channel inhibitors using aquaporin nanodisc technology

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生命維持のために必須の水輸送を担っているのがアクアポリン水チャネル (AQP)である。水代謝疾患の強力な治療薬として多くのグループがAQP阻害剤開発を試みてきたが成功には至っていない。一方、我々は膜タンパク質１分子を構造・機能を保った状態でナノディスクに再構成するシステムを確立してきた。膜タンパク質研究の障壁を解決するブレイクスルーとなった技術でありハイスループットスクリーニング にも有効である。本研究では純粋水利尿薬となるAQP2阻害薬と脳浮腫特異的治療薬となるAQP4阻害薬の開発を行っている。我々が発見したAQP2は腎臓集合管に発現し尿濃縮の最終調節を行っている。現在心不全や腹水などの水利尿不全に対しては、AQP2の上流に位置するバソプレシンのV2受容体拮抗薬が使用されている。しかしその有効性は短期的な症状および低Na血症の改善にとどまっており、ハードアウトカムで示される予後の改善効果は認められていない。この原因としてAQP2以外のシグナルへの影響が指摘されている。最終効果器であるAQP2の直接阻害薬は副作用が少なく強力な純粋水利尿薬になることが期待される。AQP4は脳血液関門での水輸送に関与し、AQP4欠損マウスでは脳梗塞後の脳浮腫が著明に抑制されるため、AQP4阻害薬は脳浮腫治療薬になることが期待されている。現在脳浮腫には高浸透圧利尿薬が使用されているが、電解質異常や高血糖のリスクがある。また無尿の透析症例では投与は透析中に限定され、脳浮腫に対する持続的な治療が困難であるという大きな問題がある。AQP4阻害薬は、全身の体液に影響を与えずに、また透析症例にも有効な脳浮腫治療薬になることが期待される。本研究ではAQPナノディスクの表面プラズモン共鳴と培養細胞による阻害薬スクリーニング等を行い、他のシグナルに影響がなく、効果が強力で副作用が少ない薬剤の開発を行っている。