尿細管輸送複合体を制御する分子動力学的実体の解明と新規治療戦略の開発

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腎尿細管輸送体は尿生成における水電解質輸送を担うことで体液恒常性を維持している。輸送体の機能異常により尿崩症、高血圧、尿細管性アシドーシスなど様々な体液調節異常をきたすため、治療法開発のターゲットとして重要である。近年、多くの腎尿細管輸送体は複合体を形成し、その複合体全体およびその内部の分子動態と相互作用が輸送体の機能制御に重要であることが明らかになってきた。本研究では水チャネルなどの腎尿細管輸送体が形成する複合体の分子機序を解明し体液調節異常疾患の新規治療法開発のターゲットメカニズムの解明を試みた。不特定因子の関与を除外するため、AQP2と各構成分子をリコンビナントタンパク質として発現精製しプロテオリポソーム再構成系を作成し相互作用、分子動態を測定し分子制御特性を調べた。この結果AQP2は強力なATPase活性を有し、自身の細胞内輸送の駆動力発生に関与していることを発見した。培養細胞におけるミオシンなどの AQP2複合体構成分子のリン酸化による相互作用変化やAQP2輸送制御の検証においても示唆する所見が得られた。つまり水を通すチャネル分子自身が自らを動かす原動力を作り出していることを示しており、輸送体分子特性として重要な知見であるだけでなく、腎性尿崩症の治療薬開発や新規水利尿薬開発などのターゲットメカニズムとして有用である。