腎のPTP-ζ発現が腎疾患の進展と全身症状に与える影響

本邦の慢性腎臓病 (CKD)患者は増加の一途を辿っており、医療経済の大きな負となっている。CKD進展過程において、腎線維化はあらゆる腎疾患の終末像であり、CKDが全身性に合併症 (貧血や心血管病など) を呈することから、腎線維化の病態を解明しCKD進展防止への知見を集積することは重要となる。一般に、線維芽細胞が形質転換した筋線維芽細胞の集積が腎線維化の主因とされている。筋線維芽細胞へ形質転換される要因の一つに、マクロファージ (Mq)による不適切な炎症増幅がある。これまで我々はMqの増殖因子であるInterleukin-34 (IL-34) に着目し、様々な実験的腎障害モデルにおいてIL-34が腎病変の増悪因子であることを報告し、片側尿細管結紮 (UUO)モデルにおいてIL-34の阻害が腎線維化を抑制したことも報告した。IL-34はMqに発現するCSF-1受容体 (c-FMS)とは別に、protein-tyrosine phosphatase ζ receptor (PTP-ζ) にも結合して作用することが示され、我々の既報でも、障害腎組織ではIL-34だけでなく、c-FMSやPTP-ζの発現も亢進していた。しかし、腎障害進展機序におけるIL-34の受容体の影響は未解明な部分が多く、特にPTP-ζと腎線維化に関連する報告はない。よって、PTP-ζを遺伝的に欠損させたノックアウト (KO)マウスにUUOによる腎線維化を誘導し、野生型と比較検証して、腎線維化におけるPTP-ζの関与を明らかにする目的で、本研究を開始した。現在、中国Cyagen社に依頼し、CRISPR/cas9にてPTP-ζを遺伝的に欠損させたKOマウスの作成に成功しており、同社から雄と雌のKOマウスをそれぞれ本学へ搬入し、繁殖中である。また線維芽細胞を用いたin vitroの検討にも着手できている。

本邦の慢性腎臓病 (CKD)患者は増加の一途を辿っており、医療経済の大きな負となっている。CKD進展過程において、腎線維化はあらゆる腎疾患の終末像であり、CKDが全身性に合併症 (貧血や心血管病など) を呈することから、腎線維化の病態を解明しCKD進展防止への知見を集積することは重要となる。一般に、線維芽細胞が形質転換した筋線維芽細胞の集積が腎線維化の主因とされている。筋線維芽細胞へ形質転換される要因の一つに、マクロファージ (Mq)による不適切な炎症増幅がある。これまで我々はMqの増殖因子であるInterleukin-34 (IL-34) に着目し、様々な実験的腎障害モデルにおいてIL-34が腎病変の増悪因子であることを報告し、片側尿細管結紮 (UUO)モデルにおいてIL-34の阻害が腎線維化を抑制したことも報告した。IL-34はMqに発現するCSF-1受容体 (c-FMS)とは別に、protein-tyrosine phosphatase ζ receptor (PTP-ζ) にも結合して作用することが示され、我々の既報でも、障害腎組織ではIL-34だけでなく、c-FMSやPTP-ζの発現も亢進していた。しかし、腎障害進展機序におけるIL-34の受容体の影響は未解明な部分が多く、特にPTP-ζと腎線維化に関連する報告はない。よって、PTP-ζを遺伝的に欠損させたノックアウト (KO)マウスにUUOによる腎線維化を誘導し、野生型と比較検証して、腎線維化におけるPTP-ζの関与を明らかにする目的で、本研究を開始した。現在、中国Cyagen社に依頼し、CRISPR/cas9にてPTP-ζを遺伝的に欠損させたKOマウスの作成に成功しており、同社から雄と雌のKOマウスをそれぞれ本学へ搬入し、繁殖中である。また線維芽細胞を用いたin vitroの検討にも着手できている。