ユビキチン化による蛋白質翻訳後修飾を介したAML発症・悪性化機序の解明

阐明泛素化蛋白翻译后修饰介导的 AML 发病和恶性转化机制

• 批准号: 22K08492
• 负责人: 角南 義孝
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08492/
• 关键词: 急性骨髄性白血病; E3ユビキチンリガーゼ; プロテアソーム; 蛋白質分解; ユビキチン修飾; Cop1; Trib1; 好中球分化

私の所属研究室は、急性骨髄性白血病(Acute Myeloid Leukemia; AML)原因遺伝子として、偽キナーゼ蛋白質をコードするTrib1を同定し、その機序としてMEK1/ERK1経路の活性化と、E3ユビキチンリガーゼCop1を介したC/EBPα分解の2つのメカニズムを報告している。そこでCop1のAML悪性化における役割を明らかにする目的で、Cop1 flox/Cre-ERT2マウスを作成し、このマウスの骨髄細胞にTrib1遺伝子をはじめとする様々なAML遺伝子を導入することで、AML細胞株を樹立した。Trib1を導入した細胞 (FT1CL)に4-OH-tamoxifen (4-OHT)を添加し、Cop1をノックアウト(KO)すると、細胞増殖が著しく抑制され、成熟好中球へ分化したが、Trib1以外のAML遺伝子を導入したAML細胞株においてはこのような表現系は観察されなかった。以上より、Cop1はTrib1依存的にAMLを悪性化していることが示唆された。C/EBPα p42アイソフォームはCop1の基質として報告されているが、FT1CL細胞において、Cop1をKOすることで、C/EBPα p42の発現が一過性に回復することを示している。さらにFT1CL細胞においてC/EBPαをノックダウンすると、Cop1 KOによる細胞増殖抑制、好中球分化が阻害され、このC/EBPαノックダウンFT1CL細胞にC/EBPα p42アイソフォームを過剰発現させることで、細胞増殖抑制阻害が部分的に解除されることを示した。C/EBPα p42はAMLにおける強力ながん抑制因子として知られており、以上の結果はTrib1/Cop1経路を介したAML悪性化において、C/EBPα p42が極めて重要な役割を担っていることを示唆している。

The research laboratory to which I belong is youdaoplaceholder0, Acute Myeloid Leukemia; Cause of AML) but 伝 と し て, pseudo キ ナ ー ゼ protein を コ ー ド す る Trib1 を with し, そ の machine sequence と し て MEK1 / ERK1 経 road の activeness と, E3 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ Cop1 を interface し た の 2 C/EBP alpha decomposition つ の メ カ ニ ズ ム を report し て い る. そ こ で Cop1 の AML 悪 sexualising に お け る "を cut Ming ら か に す る purpose で, Cop1 flox/Cre - ERT2 マ ウ ス を し, consummate こ の マ ウ ス の bone marrow cells に Trib1 posthumous son 伝 を は じ め と す る others 々 な AML heritage 伝 son を import す る こ と で, AML cell lines を set し た. Trib1を introduced into た cells (FT1CL)に4-OH-tamoxifen (4 - OHT) を add し, Cop1 を ノ ッ ク ア ウ ト (KO) す る と, cell が with good colonization し く inhibit さ れ, mature へ differentiation in good し た が, Trib1 の AML heritage 伝 son を import し た AML cell lines に お い て は こ の よ う な performance department は 観 examine さ れ な か っ た. The above よ よ, Cop1 <s:1> trib1-dependent にAMLを悪 sexualization て て る とが とが とが indicates された. C/EBP alpha p42 ア イ ソ フ ォ ー ム は Cop1 の matrix と し て report さ れ て い る が, FT1CL cell に お い て, Cop1 を KO す る こ と で, C/EBP alpha p42 の 発 reply now が transient に す る こ と を shown し て い る. さ ら に FT1CL cells に お い て C/EBP alpha を ノ ッ ク ダ ウ ン す る と, Cop1 KO に よ る cells raised colonization inhibition, good in ball が resistance against さ れ, こ の C/EBP alpha ノ ッ ク ダ ウ ン FT1CL に C/EBP alpha cells P42 ア イ ソ フ ォ ー ム を before turning 発 now さ せ る こ と で, inhibit cell rights colonization resistance against が part に remove さ れ る こ と を shown し た. C/EBP alpha p42 は AML に お け る powerful な が ん inhibitory factor と し て know ら れ て お り, the results of the above の は Trib1 / Cop1 経 road を interface し た AML 悪 sexualising に お い て, C/EBP alpha p42 が extremely め cut を bear っ て important な service て い る こ と を in stopping し て い る.

项目成果

The role of E3 ubiquitin ligase Cop1 in AML development and progression.

E3 泛素连接酶 Cop1 在 AML 发生和进展中的作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: Sunami Y;Yoshino S;Nakamura T.
• 通讯作者: Nakamura T.