权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

ユビキチン化による蛋白質翻訳後修飾を介したAML発症・悪性化機序の解明

阐明泛素化蛋白翻译后修饰介导的 AML 发病和恶性转化机制

基本信息

批准号：
22K08492
负责人：
角南義孝
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

私の所属研究室は、急性骨髄性白血病(Acute Myeloid Leukemia; AML)原因遺伝子として、偽キナーゼ蛋白質をコードするTrib1を同定し、その機序としてMEK1/ERK1経路の活性化と、E3ユビキチンリガーゼCop1を介したC/EBPα分解の2つのメカニズムを報告している。そこでCop1のAML悪性化における役割を明らかにする目的で、Cop1 flox/Cre-ERT2マウスを作成し、このマウスの骨髄細胞にTrib1遺伝子をはじめとする様々なAML遺伝子を導入することで、AML細胞株を樹立した。Trib1を導入した細胞 (FT1CL)に4-OH-tamoxifen (4-OHT)を添加し、Cop1をノックアウト(KO)すると、細胞増殖が著しく抑制され、成熟好中球へ分化したが、Trib1以外のAML遺伝子を導入したAML細胞株においてはこのような表現系は観察されなかった。以上より、Cop1はTrib1依存的にAMLを悪性化していることが示唆された。C/EBPα p42アイソフォームはCop1の基質として報告されているが、FT1CL細胞において、Cop1をKOすることで、C/EBPα p42の発現が一過性に回復することを示している。さらにFT1CL細胞においてC/EBPαをノックダウンすると、Cop1 KOによる細胞増殖抑制、好中球分化が阻害され、このC/EBPαノックダウンFT1CL細胞にC/EBPα p42アイソフォームを過剰発現させることで、細胞増殖抑制阻害が部分的に解除されることを示した。C/EBPα p42はAMLにおける強力ながん抑制因子として知られており、以上の結果はTrib1/Cop1経路を介したAML悪性化において、C/EBPα p42が極めて重要な役割を担っていることを示唆している。

Our laboratory reports on the identification of Trib1, the activation of MEK1/ERK1 pathway, E3, Cop1, C/EBPα, and the breakdown of Trib1 and EBPα in Acute Myeloid Leukemia (AML). Cop1 and AML gene transfer are established in vitro. Cop1 flox/Cre-ERT gene transfer is established in vitro. 4-OH-tamoxifen (4-OHT) was added to cells introduced with Trib1 (FT1CL), Cop1 (KO) was added, cell proliferation was inhibited, differentiation of mature cells was inhibited, AML genes other than Trib1 were introduced into AML cell lines, and expression lines were observed. The above, Cop1 and Trib1 depend on AML to change the nature of the game. C/EBPα p42 expression was detected in the matrix of Cop1 and in FT1CL cells, Cop1 was detected in KO and C/EBPα p42 expression was detected in transient response. C/EBPα p42 protein expression in FT1CL cells was inhibited by C/EBP α, Cop1 KO, inhibition of cell proliferation, inhibition of differentiation, and inhibition of cell proliferation in FT1CL cells. C/EBPα p42 AML strong inhibition factor, the above results Trib1/Cop1 pathway, AML characterization, C/EBPα p42 extremely important service cut, the role of the inhibitor.