ユビキチン化による蛋白質翻訳後修飾を介したAML発症・悪性化機序の解明

私の所属研究室は、急性骨髄性白血病(Acute Myeloid Leukemia; AML)原因遺伝子として、偽キナーゼ蛋白質をコードするTrib1を同定し、その機序としてMEK1/ERK1経路の活性化と、E3ユビキチンリガーゼCop1を介したC/EBPα分解の2つのメカニズムを報告している。そこでCop1のAML悪性化における役割を明らかにする目的で、Cop1 flox/Cre-ERT2マウスを作成し、このマウスの骨髄細胞にTrib1遺伝子をはじめとする様々なAML遺伝子を導入することで、AML細胞株を樹立した。Trib1を導入した細胞 (FT1CL)に4-OH-tamoxifen (4-OHT)を添加し、Cop1をノックアウト(KO)すると、細胞増殖が著しく抑制され、成熟好中球へ分化したが、Trib1以外のAML遺伝子を導入したAML細胞株においてはこのような表現系は観察されなかった。以上より、Cop1はTrib1依存的にAMLを悪性化していることが示唆された。C/EBPα p42アイソフォームはCop1の基質として報告されているが、FT1CL細胞において、Cop1をKOすることで、C/EBPα p42の発現が一過性に回復することを示している。さらにFT1CL細胞においてC/EBPαをノックダウンすると、Cop1 KOによる細胞増殖抑制、好中球分化が阻害され、このC/EBPαノックダウンFT1CL細胞にC/EBPα p42アイソフォームを過剰発現させることで、細胞増殖抑制阻害が部分的に解除されることを示した。C/EBPα p42はAMLにおける強力ながん抑制因子として知られており、以上の結果はTrib1/Cop1経路を介したAML悪性化において、C/EBPα p42が極めて重要な役割を担っていることを示唆している。

私の所属研究室は、急性骨髄性白血病(Acute Myeloid Leukemia; AML)原因遺伝子として、偽キナーゼ蛋白質をコードするTrib1を同定し、その機序としてMEK1/ERK1経路の活性化と、E3ユビキチンリガーゼCop1を介したC/EBPα分解の2つのメカニズムを報告している。そこでCop1のAML悪性化における役割を明らかにする目的で、Cop1 flox/Cre-ERT2マウスを作成し、このマウスの骨髄細胞にTrib1遺伝子をはじめとする様々なAML遺伝子を導入することで、AML細胞株を樹立した。Trib1を導入した細胞 (FT1CL)に4-OH-tamoxifen (4-OHT)を添加し、Cop1をノックアウト(KO)すると、細胞増殖が著しく抑制され、成熟好中球へ分化したが、Trib1以外のAML遺伝子を導入したAML細胞株においてはこのような表現系は観察されなかった。以上より、Cop1はTrib1依存的にAMLを悪性化していることが示唆された。C/EBPα p42アイソフォームはCop1の基質として報告されているが、FT1CL細胞において、Cop1をKOすることで、C/EBPα p42の発現が一過性に回復することを示している。さらにFT1CL細胞においてC/EBPαをノックダウンすると、Cop1 KOによる細胞増殖抑制、好中球分化が阻害され、このC/EBPαノックダウンFT1CL細胞にC/EBPα p42アイソフォームを過剰発現させることで、細胞増殖抑制阻害が部分的に解除されることを示した。C/EBPα p42はAMLにおける強力ながん抑制因子として知られており、以上の結果はTrib1/Cop1経路を介したAML悪性化において、C/EBPα p42が極めて重要な役割を担っていることを示唆している。