抗原提示分子を標的とするE3ユビキチンリガーゼの探索、機能解析とその応用

寻找针对抗原呈递分子的E3泛素连接酶、功能分析及其应用

• 批准号: 15019064
• 负责人: 石戸 聡
• 金额: $ 3.33万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019064/
• 关键词: ユビキチンリガーゼ; ユビキチン化; ヘルペスウイルス; 免疫抑制

我々は、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)の免疫回避に関与するMIR1,2分子を見い出し、さらに、本領域による研究費にて、興味ある構造的機能的類似分子群(c-MIR, HSPC240ファミリー)を哺乳類ゲノムに見い出した(JBC 2003)。c-MIRは、ウイルスMIR2と同様にB7-2を抑制する事ができるが、さらにMHC class IIをも抑制する。KSHV MIR1,2と現在までに見い出した類似分子群は、すべて同様の二次構造を持っており、E3ユビキチンリガーゼ活性をもつBKS-PHD domainを同じ部位に持っており、抗原提示関連分子を抑制する事が明らかとなった。よって、ウイルスMIR1,2と哺乳類の類似分子群を総括し、免疫抑制性E3ユビチンリガーゼファミリーと名付け研究を行っている。c-MIRが免疫制御を可能とする分子であるか否かを検討する目的にて、c-MIR過剰発現細胞を用いて抗原提示機能を検討した結果、OVAおよびそのペプチドに対する抗原提示機能は顕著に抑制されていた。さらにc-MIRを過剰に発現する遺伝子改変マウスを作成した所、B細胞にてMHC class IIの顕著な発現抑制が認められた。現在、このマウスの詳細な解析を行っており、c-MIRの人為的免疫制御への応用の可能性を検討している所である。さらに、c-MIRの生理機能を探索する目的にて、c-MIR mRNAの発現レベルを検討した。興味あることに、胸腺にてはほとんど発現を認めなかったが、ヒト、マウス未熟樹状細胞に有意にc-MIR mRNAを検出した。この発現はLPSによる刺激によって発現は抑制された。これらの事からc-MIRは抗原提示亢進によって発現が抑制される可能性が明らかとなった。さらにc-MIRのknock out mouseを作成し検討している。

I 々 は, カ ポ ジ meat swollen masato even ヘ ル ペ ス ウ イ ル ス (KSHV) の immune to avoid に masato and す る MIR1, 2 molecular を see い し, さ ら に, the field に よ る research に て, tumblers あ る structure of similar molecules of function group (c - MIR, HSPC240ファ ファ リ リ リ を を mammals ゲノムに see ゲノムに for た(JBC 2003). C - MIR は, ウ イ ル ス MIR2 と with others に B7-2 を inhibit す る matter が で き る が, さ ら に MHC class II を も inhibit す る. KSHV MIR1, 2 と now ま で に see い out し た similar molecular group of は, す べ て with others の secondary tectonic を hold っ て お り, E3 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ active を も つ BKS - PHD domain を with じ parts に hold っ て お り, antigen prompt masato even molecular を inhibit す る matter が Ming ら か と な っ た. よ っ て, ウ イ ル ス MIR1, 2 と mammals の similar molecular group of を 総 enclosed し, immune inhibitory E3 ユ ビ チ ン リ ガ ー ゼ フ ァ ミ リ ー と name pay け を line っ て い る. C - MIR が immune suppression may を と す る molecular で あ る か no か を beg す 検 る purpose に て, c - MIR turning 発 now cells を using い て antigen prompt function を beg し 検 た results, OVA お よ び そ の ペ プ チ ド に す seaborne る antigen prompt function は 顕 the に inhibit さ れ て い た. さ ら に c - MIR を before turning に 発 now す る heritage 伝 child change - マ ウ ス を made し た, B cells by に て MHC class II の 顕 the な 発 inhibit が now recognize め ら れ た. Now, こ の マ ウ ス の detailed analytical を な line っ て お り, c - MIR の artificial immune suppression へ の 応 possibility with の を beg し 検 て い る で by あ る. Youdaoplaceholder0, the physiological functions of c-MIR <s:1> を, exploration する objective にて, the occurrence of c-MIR mRNA <s:1> レベ, を検 を検 to explore た. Fun あ る こ と に, thymus に て は ほ と ん ど 発 を now recognize め な か っ た が, ヒ ト, マ ウ ス immature dendritic cells に intentionally に c - MIR mRNA を 検 out し た. Youdaoplaceholder2 による LPSによる stimulation によって inhibition された. The <s:1> れら event らc-MIR <s:1> antigen suggests the possibility of hyperactivity によって with が inhibition される が Ming ら となった となった となった. Youdaoplaceholder0 c-MIR て knock out mouseを make it to 検 検 ask for <s:1> て る る る る.

项目成果

Ishido, Satoshi: "c-MIR, a human E3 ubiquitin ligase, is a functional homolog of herpesvirus proteins MIR1 and 2 and has similar activity."J Biol Chem. 278(17). 14657-14668 (2003)

Ishido, Satoshi：“c-MIR 是一种人类 E3 泛素连接酶，是疱疹病毒蛋白 MIR1 和 2 的功能同源物，具有相似的活性。”J Biol Chem。

石戸聡: "新たな免疫抑制性E3ユビキチンリガーゼファミリー"Molecular Medicine. 40. 312-320 (2003)

Satoshi Ishido：“一种新的免疫抑制 E3 泛素连接酶家族”《分子医学》，40. 312-320 (2003)。

Taguchi, Takashi: "Hepatitis C virus NS5A protein interacts with 2',5'-oligoadenylate synthetase and inhibits antiviral activity of interferon in an ISDR-independent manner."J.Gen.Virol.. 85(in press). (2004)

Taguchi, Takashi：“丙型肝炎病毒 NS5A 蛋白与 2,5-寡腺苷酸合成酶相互作用，并以独立于 ISDR 的方式抑制干扰素的抗病毒活性。”J.Gen.Virol.. 85（出版中）。