関節リウマチにおけるDNAメチル化ダイナミズムの解明とエピゲノム創薬に向けて

阐明类风湿性关节炎中的 DNA 甲基化动态以及表观基因组药物的发现

• 批准号: 22K08534
• 负责人: 中野 和久
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kawasaki Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08534/
• 关键词: 関節リウマチ; サイトカイン; エピジェネティクス; DNAメチル化; ヒストン修飾

代表的な自己免疫疾患である関節リウマチ（RA）の疾患慢性化、および治療抵抗性の獲得にはエピゲノムの変化が関係する。本研究の目的は、RAの滑膜炎症において中心的役割を果たす炎症性サイトカインTNFによるDNA脱メチル化酵素TET3の発現誘導（TNF-TET3軸）に焦点をあて、ヒトRA患者由来線維芽細胞様滑膜細胞（FLS）におけるヒストン修飾への関与とこれらに基づくFLSの機能の変質、さらにはFLS特異的TET3欠損マウスと hTNF-tgマウスを用いて、TNF-TET3軸がFLSの包括的なエピゲノム変化に果たす役割を明らかにすることである。これまで、RA患者由来FLSを使用し、siRNAを用いてTET3をノックダウンし、TNF刺激の有無で、網羅的に発現遺伝子の差を評価した。TNF刺激の有無、TET3ノックダウンの有無による４群間で発現に有意差が示された遺伝子において、クラスター解析を行ったところ、52個の TET3介在性 TNF誘導性遺伝子が抽出され、好中球の遊走に関与する CXCL8, CXCL5などのCXC-ケモカイン、MYOCD, CNN1, ITGB3などのmigrationに関与する遺伝子、LIFやIL1Bなど炎症をさらに増幅させうる遺伝子、KIT, RELBなどのproto-oncogenes、IFI44LやOAS1, RSAD2などのIFN誘導性遺伝子、TNFAIP3やFADS2などのRAリスクSNP 遺伝子の他、NEFM, SCG2, NTRK3などの神経系に関与する遺伝子が見つかった。これらの検討からはRAのFLSにおいて、TNF- TET3 axisはパンヌスの構成に重要な遺伝子群の発現調節を担うことが示唆された。現在ヒストン修飾との関連を検討中である。

It represents the chronicity of immune diseases, the acquisition of resistance to treatment, and the transformation of immune diseases. The aim of this study was to induce the expression of TET3 in RA synovial inflammatory cells as a result of the activation of the inflammatory cells in the inflammatory cells.(TNF-TET3 axis) Focal point: RA patients derived from vascular germ cells (FLS). TNF-TET3-axis FLS includes: This is an assessment of the origin of FLS use, siRNA use, presence or absence of TNF stimulation, and presence or absence of netted genes in RA patients. TNF stimulation, presence or absence of TET3, presence or absence or absence of TET3, presence or absence of TET3, presence or absence or absence of TET3, presence or absence of TET3, presence or absence or absence of TET3, presence or absence of T3, presence or absence of TET3, presence or absence of T3, presence or absence of TET3, presence or absence KIT, RELB, proto-oncogenes, IFI44L, OAS1, RSAD2, IFN inducible genes, TNFAIP3, FADS2, RA, SNP genes, NEFM, SCG2, NTRK3, related to the nervous system and related genes. The TNF-TET 3 axis is responsible for regulating the development of important genetic subgroups. Now we're going to have a discussion.