甲状腺ホルモンによる負の転写調節からみたバセドウ病の病因解明と治療戦略の探索

从甲状腺激素负转录调控角度阐明Graves病发病机制并探索治疗策略

基本信息

批准号：
22K08622
负责人：
佐々木茂和
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hamamatsu University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

バセドウ病はTSH受容体抗体(TRAb)が出現する自己免疫疾患であるが、免疫異常の真の原因は未だ明らかではない。本邦での治療の第１選択はT3、T4の合成阻害剤である抗甲状腺剤である。本剤でT3、T4が低下するのは当然であるが、多くの症例ではさらにTRAbも減衰させるが、その機序は今も不明である。実際に中止後の再発は多いがその理由も明らかでない。ところで本症では制御性T細胞(Treg)の分化決定因子Foxp3遺伝子多形の連鎖が報告されている。また甲状腺中毒症では抹消血のTreg陽性細胞を減らすことが報告されている。Foxp3Tregの分化を決定する転写因子Foxp3の遺伝子の発現にはイントロン領域のConserved Non-coding Sequence (CNS)2が深く関わり、転写因子GATA3が結合する。また近年TregにGATA2が発現していることが報告されている。私達はFoxp3遺伝子のプロモーターにCNS2のGATA応答配列を融合させたCATレポーター遺伝子(mFoxp2-CNS2-CAT)を作成した。このレポーターコンストラクトはGATA2によって活性化され、リンパ球には甲状腺ホルモン受容体(TR)としてTRα1、β1、β2の発現が知られている。GATA2によるmFoxp2-CNS2-CATの活性化はβ1、β2によってT3依存性に抑制された。mFoxp2-CNS2-CATはGATA3によっても活性化されたが３種のTRによるT3依存性の抑制については統計的有意差を検討中である。

Graves疾病是一种自身免疫性疾病，其中出现TSH受体抗体（TRABS），但尚不清楚免疫异常的真正原因。日本治疗的首选是抗肌动物剂，它们是T3和T4合成的抑制剂。 T3和T4随着这种药物而降低是很自然的，但是在许多情况下，T3和T4也会减轻手柄，但其机制仍然未知。实际上，取消后发生了许多复发，但是尚不清楚的原因。顺便说一句，该疾病已经报道了Foxp3基因多态性的连锁（调节T细胞分化（TREG）的决定因素）。还据报道，甲状腺毒理病降低了外周血中的Treg阳性细胞。确定Foxp3treg的分化的转录因子FOXP3的表达与保守的非编码序列（CNS）2的内含子区域深度涉及，即转录因子GATA3的结合。近年来，据报道GATA2在Tregs中表达。我们创建了一个CAT报告基因（MFOXP2-CNS2-CAT），该基因将CNS2的GATA响应序列融合到Foxp3基因的启动子。该报告基因构建体被GATA2激活，淋巴细胞的表达为TRα1，β1和β2作为甲状腺激素受体（TR）。通过GATA2激活MFOXP2-CNS2-CAT T3依赖性地抑制了β1和β2。 MFOXP2-CNS2-CAT也通过GATA3激活，但是正在研究统计上显着的差异，以抑制T3依赖性T3依赖于三个TR。