甲状腺ホルモンによる負の転写調節からみたバセドウ病の病因解明と治療戦略の探索

从甲状腺激素负转录调控角度阐明Graves病发病机制并探索治疗策略

• 批准号: 22K08622
• 负责人: 佐々木 茂和
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08622/
• 关键词: 甲状腺ホルモン; 甲状腺ホルモン受容体; 制御性T細胞; Foxp3; バセドウ病; 転写調節; GATA3; GATA2; 甲状腺自己免疫

バセドウ病はTSH受容体抗体(TRAb)が出現する自己免疫疾患であるが、免疫異常の真の原因は未だ明らかではない。本邦での治療の第１選択はT3、T4の合成阻害剤である抗甲状腺剤である。本剤でT3、T4が低下するのは当然であるが、多くの症例ではさらにTRAbも減衰させるが、その機序は今も不明である。実際に中止後の再発は多いがその理由も明らかでない。ところで本症では制御性T細胞(Treg)の分化決定因子Foxp3遺伝子多形の連鎖が報告されている。また甲状腺中毒症では抹消血のTreg陽性細胞を減らすことが報告されている。Foxp3Tregの分化を決定する転写因子Foxp3の遺伝子の発現にはイントロン領域のConserved Non-coding Sequence (CNS)2が深く関わり、転写因子GATA3が結合する。また近年TregにGATA2が発現していることが報告されている。私達はFoxp3遺伝子のプロモーターにCNS2のGATA応答配列を融合させたCATレポーター遺伝子(mFoxp2-CNS2-CAT)を作成した。このレポーターコンストラクトはGATA2によって活性化され、リンパ球には甲状腺ホルモン受容体(TR)としてTRα1、β1、β2の発現が知られている。GATA2によるmFoxp2-CNS2-CATの活性化はβ1、β2によってT3依存性に抑制された。mFoxp2-CNS2-CATはGATA3によっても活性化されたが３種のTRによるT3依存性の抑制については統計的有意差を検討中である。

バ セ ド ウ disease は TSH by let body antibody (TRAb) が す る himself immune disorders で あ る が, cause of abnormal immune の is の は not だ Ming ら か で は な い. In our country, the first choice for treatment is 択, T3 and T4, which are synthetic inhibitors である, and antithyroid drugs である. This tonic で す low T3, T4 が る の は certainly で あ る が, multiple く の cases で は さ ら に TRAb も damping さ せ る が, そ の machines sequence は も unknown で あ る. The reason for the recurrence of に after the suspension of に is clearly ら でな でな. Youdaoplaceholder0 されて ろで ろで report of で 伝 polymorphic <s:1> linkage of the 伝 offspring of the <s:1> differentiation determinant Foxp3 of the dominant T cell (Treg) in this disease が されて る る. Youdaoplaceholder0 thyroidosis で で smearing blood <s:1> Treg positive cells を reduction らす されて とが report されて る る. Foxp3Treg の differentiation を decided す る planning write factor Foxp3 の heritage 伝 son の 発 now に は イ ン ト ロ ン field の Conserved Non - coding Sequence (CNS) 2 が deep く masato わ り, planning to write factor GATA3 が combining す る. Youdaoplaceholder0 In recent years, TregにGATA2が has published て る る とが reports されて る る る る. Private da は Foxp3 heritage 伝 son の プ ロ モ ー タ ー に CNS2 の GATA 応 a match column を fusion さ せ た CAT レ ポ ー タ ー heritage 伝 child (mFoxp2 - CNS2 - CAT) を made し た. こ の レ ポ ー タ ー コ ン ス ト ラ ク ト は GATA2 に よ っ て activeness さ れ, リ ン パ ball に は thyroid ホ ル モ ン by let body (TR) と し て TR alpha, beta 1 and 1 beta 2 の 発 が now know ら れ て い る. GATA2によるmFoxp2-CNS2-CAT <s:1> activation β1, β2によってT3 dependent に inhibition された. MFoxp2 CNS2 - CAT は GATA3 に よ っ て も activeness さ れ た が three の TR に よ る T3 dependence の inhibit に つ い て は statistical significant difference を 検 beg in で あ る.