尿細管上皮とマクロファージによる甲状腺ホルモン受容体を介した線維化抑制機序の解明

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甲状腺ホルモン受容体TRβを介した甲状腺ホルモンによる腎保護効果［1］近位尿細管特異的TRβ欠損マウスを用いた検討私たちは臓器特異的にTRβ発現を欠失できるFloxマウスの作製に世界に先駆けて成功した。そこで、近位尿細管特異的にCreを発現するNDRG1-Creマウスと交配することにより、近位尿細管特異的TRβ欠損マウスを作製した。このマウスに一側尿管結紮モデルを作製し、腎線維化の程度、炎症性マクロファージの浸潤ならびに線維化マーカーの発現を評価したところ、野生型マウスに比べて著明な腎線維化の悪化、有意な炎症性マクロファージの浸潤、線維化マーカーの発現上昇を認めた。これらの結果は、近位尿細管において甲状腺ホルモン受容体TRβを介したシグナルが、腎間質の線維化進展に対して保護的な作用を担っていることを示している。［2］培養尿細管上皮細胞を用いた検討以前の私たちの検討から、尿細管上皮細胞にTGFβを投与すると炎症惹起物質であるangptl2の発現が強く誘導されることが判明している。そこで、尿細管培養細胞株HK-2細胞においてsiRNAを用いてTRβをknock downし、TGFβおよび甲状腺ホルモンT3の存在下でangptl2発現ならびに尿細管障害マーカー発現について検討したところ、T3がTRβを介してTGFβによるangptl2発現を抑制し、尿細管障害マーカーの発現も抑制していることが明らかとなった。これらの結果も、近位尿細管において甲状腺ホルモン受容体TRβを介したシグナルが、腎間質の線維化進展に対して保護的な作用を担っていることを示している。