膵癌における低酸素応答性エレメントのターゲット遺伝子群の同定

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膵癌は乏血性な腫瘍であり、低酸素な微小環境が特徴的である。本研究では低酸素誘導因子の一つであるHIF1αが膵癌においてどのように低酸素抵抗性に関わるのか、そのメカニズムを解明することを目的とする。まず名古屋大学医学部附属病院・消化器外科学教室で保有する膵癌細胞株であるKP1NLおよびTU8902、また多血性の特徴を持つ肝細胞癌の細胞株であるHepG2およびHIF1αを用いてsiRNAによるHIF1αのノックダウン実験を行った。それぞれ、siCtrlに比較して1～3%までmRNAの発現を低下させることに成功した。これらHIF1αをノックダウンした細胞株およびコントロールから抽出したmRNAを用い、PCR array解析を行い、Human Hypoxia Signaling Pathwayについての分子の発現を比較した。PCR array内にもHIF1αが含まれており、４つの細胞株において再現性を持ってsiRNAによりHIF1α発現が低下していた。血管新生に関わる分子であるVEGFAの発現は膵癌細胞株でのHIF1αノックダウンで1.00, 0.76と比較的低下していないのに対し、肝細胞癌細胞株では0.67, 0.75と低下している傾向を認めた。これは低酸素な腫瘍環境下において膵癌は乏血性であるのに対し、多血性の肝細胞癌がよりVEGFによる血管新生促進を誘導していることに合致するデータと考えられた。VEGFAのように肝細胞癌でより低下している傾向を認める分子としてPGF、SLC2A1、ALDOC、BHLHE40、などが認められ、逆に膵癌でより低下している傾向のある分子としてはADORA2B、ANXA2、ARNT、EGLN2などが同定された。これらの低酸素応答性パスウェイの分子とHIF1αの相関が臨床検体でも認められるか、膵癌症例において評価するために標本から順次RNA抽出、cDNA作成を進めている。