de novo approach to liver regeneration and liver disease focusing on PUFA containing phospholipids

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生体膜リン脂質は、生体膜の主要構成成分であるだけでなく、様々な生命現象に関与していることが明らかになってきた。リン脂質はde novo経路(Kennedy経路)と脂肪酸鎖リモデリング経路(Lands回路)により生合成される。この２つの経路を介してリン脂質は多様性やsn-1,2位の非対称性を獲得する事ができる。2000年代に入って、ようやくリン脂質を合成する責任酵素群が同定された、リン脂質組成を直接制御することが可能になった。生体膜リン脂質合成酵素の生理学的意義については近年急速に明らかになりつつあるが、病態形成において果たす役割に関しては不明な部分が多い。肝臓は、糖代謝・アミノ酸代謝、胆汁酸の産生、解毒作用といった多様な働きに加えて、脂質代謝においても必須かつ中心的な役割を果たしている。恒常性維持機構は肝臓では特に、物理的損傷を受けた時や炎症による障害などを受けた時に顕著に露わとなる。その機構を解明することは、その破綻が原因となって生じる肝硬変を初めとした様々な疾患の病態解明や新規治療法の開発へとつながり得る。本研究では、ほ乳類が自ら合成できないため食餌からの摂取が必要な多価不飽和脂肪酸に着目し、多価不飽和脂肪酸含有リン脂質を制御するリゾリン脂質アシル転移酵素を用いて、肝疾患における多価不飽和脂肪酸含有リン脂質の役割を明らかにすることを目的とする。今年度は、作成した肝臓特異的多価不飽和脂肪酸欠損マウスに急性肝疾患や慢性肝疾患をはじめとした様々な肝疾患を引き起こし、PUFAが肝臓の病態形成にどのように関与するのかを網羅的に調べた。