好中球の包括的な免疫代謝解析に立脚した好中球機能の回復による敗血症治療法の開発

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本研究では，免疫系細胞が代謝パターンの変化を介して細胞機能を制御していることがわかってきたことを踏まえ，好中球が様々なエフェクター機能を行使するのにあたり，どのような制御機構で，どのように代謝パターンを変化させているのか解析し，敗血症における代謝機能障害を明らかにした上で，敗血症の治療標的を同定することが目的である。2022年度には，ラット好中球を用いて遊走因子であるf-MLP，活性化因子であるPMA刺激時の代謝パターンの変化について代謝フラックスアナライザーを用いて解析をした。f-MLP刺激では，解糖系の指標であるExtracellular Acidification Rate（ECAR）の増加が見られた一方で，PMA刺激時にはECARに加えてOxygen Consumption Rate（OCR）の著名な増加が見られた。このOCRの増加はミトコンドリアではなく，ペントースリン酸経路からNADPHオキシダーゼを介した呼吸バーストに伴う変化だと考えられた。上記から，好中球の遊走時と活性化時には異なる代謝パターンが観察されることが示唆された。上記の結果を踏まえ，今後いくつかの好中球に対する刺激因子を組み合わせる，あるいは段階的に刺激をすることによって，遊走，呼吸バースト，脱顆粒，Neutrophil Extracellular Trapsの形成などのエフェクター機能毎に，どのような代謝パターンを示すのか，さらなる検討を行ない，機能毎にキーとなる代謝経路の同定を進める予定である。