NPM変異体とIDH変異体による協調的な急性骨髄性白血病発症メカニズムの解明

阐明NPM和IDH突变体导致急性髓系白血病发展的协同机制

• 批准号: 17K07188
• 负责人: 小川原 陽子
• 金额: $ 3.24万
• 依托单位: National Cancer Center Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17K07188/
• 关键词: AML; NPM; IDH2; HOXA9; Hoxa9; IDH

急性骨髄性白血病(AML)の3割が伴うNPM(Nucleophosmin)の変異体(NPMc)は、IDH変異を高頻度に伴う。私はNPMcとIDH2 変異体が協調的に造血系前駆細胞でHoxa9の発現を誘導し、マウスモデルでAMLを発症させることを既に見出していた。本研究ではNPMcとIDH変異によるHOXA9発現制御メカニズムの解析を行い、以下の研究結果を得た。①NPMcfloxedを発現させてHoxa9の発現が誘導された造血系前駆細胞からcreを用いてNPMcを除去すると、Hoxa9の発現量が顕著に減少した。この結果から、NPMc阻害がAMLの治療につながることが示唆された。②NPMcは野生型NPMの局在を核小体から細胞質へと移行させる。造血系前駆細胞からNPMをノックダウンしたところ、Hoxa9の発現量が増加した。また、NPM dNuls(核質に局在する変異体)を発現させると、Hoxa9の発現量が増加した。以上の結果から、NPMcはNPMを核小体から取り除くことによりHoxa9の発現誘導に寄与しているという新しい知見が得られた。③Hoxa9遺伝子座のヒストン修飾状態を調べたところ、造血系前駆細胞にNPMcを発現させるとHoxa9の発現が誘導され、その際に活性化ヒストン修飾が入った。一方でIDH2変異体を発現した細胞では抑制的ヒストン修飾が外れるものの、Hoxa9の発現は誘導されなかった。そして、NPMcとIDH2変異体の両方を発現させると活性化ヒストン修飾の増加と抑制的ヒストン修飾の減少が同時に起こり、Hoxa9の発現が非常に高く誘導された。AML発症モデルマウスでも同様のヒストン修飾がおこっており、NPMcとIDH2 変異体がAML発症においてヒストン修飾を制御していることを明らかにした。本研究により、NPMc-IDH変異体の作用機序を新たに明らかにすることが出来た。

Acute Osteopathic Leukemia (AML) is a 3-part disease associated with NPM(Nucleophosmin) and NPMc (IDH). NPMc and IDH2 are different from each other in the induction of Hoxa9 in hematopoietic progenitor cells, and in the development of AML. The results of this study are as follows: (1) The expression of Hoxa9 was induced by NP-floxed, and the expression of Hoxa9 was decreased by NPMc. The result is that NPMc prevents AML from being treated. 2. NPMc and wild-type NPM are in the process of nucleosome transition. Hematopoietic progenitor cells were found to have increased levels of NPM and Hoxa9. The number of NPM dNuls(nuclear power plants) found today and Hoxa9 found increased. As a result, NPMc and NPM were isolated from each other, and Hoxa9 was induced to appear. (3) Hoxa9 gene locus modification status is regulated, Hoxa9 gene expression is induced, and Hoxa9 gene expression is activated. One side of the IDH2 gene is expressed in cells that inhibit the development of Hoxa9. The expression of NPMc and IDH2 is highly induced by the increase in the activity of NPMc and the decrease in the activity of NPMc and IDH2. AML development, NPMc and IDH2 are different types of AML development. In this study, the mechanism of NPMc-IDH heterogeneic action was proposed.

项目成果

the molecular mechanisms of NPMc and IDH2 mutant-mediated upregulation of Hoxa genes

NPMc和IDH2突变体介导的Hoxa基因上调的分子机制

• 发表时间: 2017
• 作者: Yoko Ogawara;Issay Kitabayashi
• 通讯作者: Issay Kitabayashi