glucocorticoidの羊膜脆弱化の作用機序解明と副作用軽減に向けた検討

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全身性エリテマトーデス（SLE）合併妊娠(妊娠中全員グルココルチコイド(GC)使用)羊膜では、合併症なし妊娠羊膜と比較して、cell-adhesion関連遺伝子発現が有意に変動することが示された。中でもITGA8はコントロールに比しSLE合併妊娠羊膜で、またGCを添加した羊膜間葉系細胞で有意に増加した。以上からITGA8が羊膜でのGC反応系でのキー因子となると考え注目した。1.GCおよびGC受容体(GR)阻害剤である Mifepristoneを羊膜間葉系細胞培養中に添加しRT-qPCR で評価した。ITGA8の発現は、 GC添加48時間でコントロールに比較して有意に増加し、その効果はMifepristoneによって有意に抑制された。2.羊膜間葉系細胞でGR siRNAを用いてGRをノックダウンすると、コントロールsiRNAを導入したコントロールと比較して、GRおよびITGA8の発現が有意に低下した。3.羊膜での ITGA8 の機能を解明するために、HeLa 細胞および羊膜間葉系細胞でITGA8を過剰発現させた。ITGA8を過剰発現させると両細胞で、MMP-1が増加し、コラーゲンI型α1、α2、III型(COL1A1、COL1A2、COL3A1)レベルが低下した。以上から羊膜間葉系細胞でITGA8はGRにより誘導されていることが示唆された。またITGA8 がコラーゲン産生低下およびコラーゲン分解に寄与することが示唆された。コラーゲンは細胞外マトリックスの重要な構成要素であり、創傷治癒促進及び組織再生に関与することが知られている。GC処理した羊膜間葉系細胞とSLE合併妊娠羊膜でITGA8の発現が増加したことから、羊膜でのコラーゲン産生低下および分解、線維性リモデリングが起きていることが示唆され、GCが前期破水のリスク因子となることを説明する糸口となる可能性がある。