遺伝子治療による視神経の保護・再生療法の検討

考虑使用基因疗法进行视神经保护和再生治疗

基本信息

批准号：
22K09804
负责人：
原田知加子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09804/
关键词：
視神経遺伝子治療緑内障

项目摘要

我が国では網膜や視神経の変性疾患による失明者が多いが、最大の要因となっているのが緑内障である。緑内障の治療では眼圧を下げる点眼薬の使用や手術を受けることが重要だが、それだけでは効果が十分でない方が一定数存在することが明らかになっている。本研究では眼圧降下以外の治療法として遺伝子治療に注目し、実験動物でその効果の検討を行って、将来的な治療法につなげることを目的としている。今年度は脳由来神経栄養因子（brain-derived neurotrophic factor; BDNF）の高親和性受容体であるTropomyosin receptor kinase Bの細胞内領域のみを細胞膜に強制発現させるアデノ随伴ウイルスベクター（AAV-iTrkB）を作製した。これを高眼圧緑内障および正常眼圧緑内障の疾患モデルマウスに眼球内投与したところ、一回の眼球内投与だけで、BDNFの投与無しに、緑内障の進行が抑制されることを確認した。また視神経外傷モデルマウスに同ベクターを投与したところ、多くの再生した視神経軸索が視交叉に到達するほどの強力な効果が確認された。さらに上丘の外傷モデルに対しても同じAAV-iTrkBベクターを投与したところ、再生線維が切断部位を超えて上丘内に到達し, 視機性動眼反射が一部改善した。以上からAAV-iTrkBベクターを用いた遺伝子治療が、緑内障の進行抑制や、視神経外傷後の視機能回復に寄与する可能性が示された。以上の成果を、米国遺伝子細胞治療学会の機関誌である「Molecular Therapy」誌上で発表した。

在日本，许多人由于视网膜和视神经的退化性疾病而失明，但最大的因素是青光眼。使用眼滴是重要的，在治疗青光眼时，降低眼内压力并接受手术的眼光很重要，但是已经发现有一定数量的人没有足够的效果。这项研究的重点是基因疗法作为降低眼内压力以外的其他治疗方法，并旨在研究其在实验动物中的有效性，从而导致未来的治疗。今年，我们准备了与腺相关的病毒载体（AAV-ITRKB），该病毒载体（AAV-ITRKB）仅在细胞膜上强行表达肌瘤受体受体激酶B的细胞内区域，这是一种脑衍生的神经营养因子（BDNF）的高亲和力受体。这是对具有高界压力和正常眼压青光眼的小鼠的眼球内给予的，并且已经证实，一种眼内给药抑制了没有BDNF给药的青光眼的进展。此外，当将同一矢量施用到视神经创伤的小鼠模型时，它具有强大的效果，使许多再生视神经轴突可以达到视神经chiasm。此外，当将相同的AAV-ITRKB载体施用到上丘的模型时，再生纤维到达了裂解位点以外的上胶囊，并部分改善了视觉眼反射。以上表明，使用AAV-ITRKB载体的基因治疗可能有助于抑制视神经创伤后的青光眼进展和恢复视觉功能。上述结果发表在《美国基因细胞疗法学会》分子疗法上。