多発性硬化症に併発する難治性視神経炎の発症メカニズム解明と神経保護療法の試み

阐明与多发性硬化症相关的难治性视神经炎的发病机制并尝试神经保护治疗

基本信息

批准号：
08J40002
负责人：
原田知加子
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J40002/
关键词：
多発性硬化症視神経炎グリア神経保護 EAE

项目摘要

多発性硬化症の疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)を作製して、視神経炎の治療研究を行った。Apoptosis signal-regulating kinase1 (ASK1)およびOlig1という2つの遺伝子がEAEの発症やミエリン再生に与える影響を明らかにするため、それぞれの遺伝子欠損(KO)マウスを用いた実験を行った。ASK1は網膜神経節細胞にアポトーシスを誘導することを報告済みであるが(Harada et al. Am J Pathol, 2006)、最近ではToll様受容体の下流で自然免疫に関与することが注目されている。Olig1はオリゴデンドロサイトの発生に必須のbHLH (basic helix-loop-helix)型の転写因子であることが知られている。両KOマウスに対してEAEを惹起したところ、いずれのマウスとも野生型マウスよりも症状が軽く、特にOlig1 KOマウスでは発症率そのものの低下や、病期の進行に遅延がみられることがわかった。また新たに合成したASK1阻害剤をEAEマウスに投与したところ、視神経炎の症状緩和に有効であることが確認された(EMBO Molecular Medicine, 2010)。一方、網膜Mullerグリア細胞および網膜神経節細胞から特異的に神経栄養因子受容体TrkBが欠損する2種類の領域特異的ノックアウトマウスの作製を完了した。そしてMuller細胞に発現する神経栄養因子受容体が神経細胞への分化や周囲の神経細胞保護に重要な役割を持つことを、初めて直接的に証明することに成功した(Harada et al. Nature Communications, 2011)。今後はこれらのマウスにおいてもEAEを作製するほか、前出のASK1阻害剤による治療研究などをさらに進めていく予定である。

我们创建了实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE），这是一种多发性硬化症的疾病模型，并进行了视神经炎的治疗研究。为了阐明两个基因的影响，凋亡信号调节激酶1（ASK1）和OLIG1对EAE和髓磷脂再生的发展，使用基因缺陷型（KO）小鼠进行了实验。尽管据报道Ask1在视网膜神经节细胞中诱导凋亡（Harada等人J Pathol，2006年），但最近注意到它参与了Toll样受体下游的先天免疫。 OLIG1是一种基本的螺旋 - 环螺旋（BHLH）类型转录因子，对于少突胶质细胞的发展至关重要。当两只KO小鼠中诱导EAE时，发现两只小鼠的症状都比野生型小鼠较轻，并且尤其是Olig1 KO小鼠的发病率降低和疾病阶段进展的延迟。此外，当对EAE小鼠施用新合成的ASK1抑制剂时，可以证实它们有效缓解视神经炎的症状（Embo Molecular Medicine，2010年）。另一方面，我们完成了两只特异性敲除小鼠的产生，其中神经营养因子受体TRKB特别缺乏视网膜muller胶质神经胶质细胞和视网膜神经节细胞。它也成功地直接证明了在穆勒细胞中表达的神经营养因子受体在分化为神经元和保护周围神经元方面具有重要作用（Harada等人自然通讯，2011年）。将来，我们计划使用上述ASK1抑制剂在这些小鼠中生产EAS，并进一步研究治疗。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

軸索伸長におけるDock3とWAVEの機能解析

Dock3 和 WAVE 在轴突生长中的功能分析

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
行方和彦(発表者);原田知加子;郭暁麗;原田高幸
通讯作者：
原田高幸

正常眼圧緑内障とグルタミン酸輸送体

正常眼压青光眼和谷氨酸转运蛋白

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
あたらしい眼科 25(12)
影响因子：
0
作者：
Namekata;K.;原田知加子
通讯作者：
原田知加子

Interleukin-1 stimulates glutamate uptake in glial cells by accelerating membrane trafficking of Na^+/K^+-ATPase via actin depolymerization

Interleukin-1 通过肌动蛋白解聚加速 Na^ /K^ -ATP 酶的膜运输，从而刺激神经胶质细胞中谷氨酸的摄取

DOI：
发表时间：
期刊：
Molecular and cellular biology (In press)
影响因子：
0
作者：
T.Saito;N.Iwata;S.Tsubuki;Y.Takaki;J.Takano;S-M Huang;T.Suemoto;M.Higuch;T.C.Saido;Harada T;Nakamura K;Namekata K.;Harada C.;Nakamura K.;Harada C.;Mitamura Y.;Nakamura K.;Harada C.;Kase S.;Namekata K
通讯作者：
Namekata K

Glia- and neuron-specific functions of TrkB signalling during retinal degeneration and regeneration.