グリア-神経相関作用を用いた網膜変性疾患の治療的研究

利用神经胶质-神经元相互作用治疗视网膜退行性疾病的研究

基本信息

批准号：
03J09476
负责人：
原田知加子
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Organization for Medical Research (2004-2005)Tokyo Medical and Dental University (2003)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

現在世界中で約4000万人ともいわれる人々が網膜疾患による視機能障害に苦しんでいる。このうち特定疾患に指定されている網膜色素変性症の本態は、視細胞のアポトーシスであることがわかっている。以前我々は眼球内に投与された神経栄養因子が視細胞死を抑制する際、その作用の一部が網膜の特殊なグリアであるMuller細胞を介した間接作用であることを見い出した(Neuron,2000)。またこの発見により変性の主座となる視細胞そのものではなく、グリア-神経間のネットワークをターゲットとした新しい治療法に期待が持たれることとなった(J Neurosci,2002)。一連の研究を発展させた本課題では、Muller細胞特異的に神経栄養因子の受容体を欠損させたマウスを作成して、その発生過程を検討した。完全欠失型のノックアウトマウスでは視細胞の発生に遅延が見られるとの報告があるが、我々のマウスではそうした異常は認められなかった。次にこのノックアウトマウスを網膜色素変性症のモデル動物と交配させ、視細胞変性の進行に与える影響を観察した。通常の視細胞変性マウスでは生後3週目までにほとんどの視細胞が死滅する。しかし我々のマウスと交配したモデルでは視細胞変性の始まる時期や病期の進行に変化がある可能性が考えられた。その他に今年度は、発生期網膜における低親和性神経栄養因子受容体p75^<NTR>による網膜神経節細胞死の制御や、網膜虚血障害時におけるapotosis signal-regulating kinase 1(ASK1)の役割、網膜神経前駆細胞に発現する転写因子のMuller細胞発生への関与について発表した。また糖尿病網膜症での網膜前膜形成に関与する様々な因子に関する総説を発表した。今後もグリアの発生メカニズムの理解を深めつつ、グリアー神経相関を最大限に利用した神経再生療法の構築に向けて、さらに解析を続ける予定である。

目前，由于视网膜疾病，全球约有4000万人患有视觉功能障碍。其中，已知视网膜色素的真实性质被称为特定疾病，是感光细胞的凋亡。以前，我们发现眼内神经营养因子抑制了感光因子死亡，部分地是通过视网膜中的一种专门神经胶质细胞Muller细胞的间接作用（Neuron，2000）。这一发现还提出了针对神经神经神经神经元网络而不是光感受器细胞本身的新疗法的希望（J Neurosci，2002）。在这一系列研究中，我们创建了小鼠，这些小鼠在Muller细胞的神经营养因子受体中特别缺乏，并检查了发育过程。尽管有报道说在完全缺失的基因敲除小鼠中观察到延迟感光细胞的发育延迟，但我们的小鼠没有表现出任何这种异常。然后将基因敲除小鼠与视网膜色素的模型动物交配，并观察到对光感受器变性的影响。大多数光感受器细胞在正常光感受器小鼠中死于生命的第三周。但是，在与我们的小鼠交配的模型中，人们认为在开始感光体变性的时间可能会发生变化，并且疾病阶段的进展可能会发生变化。此外，今年，我们通过低亲和力神经营养因子受体受体p75^<ntr>在新生视网膜中介绍了视网膜神经节细胞死亡，在视网膜缺血性疾病中凋亡信号调节激酶1（ask1）的作用在视网膜缺血因子中的参与中，在视网膜缺血因素中的作用。他还发表了对糖尿病性视网膜病前膜形成涉及的各种因素的评论。我们计划继续进一步分析，以开发神经金属疗法，从而充分利用神经胶质神经元相关性，同时加深我们对神经胶质发育机制的理解。