Snailが口腔がん細胞のpartial EMTとEMTを分別して支配する機構

Snail差异控制口腔癌细胞部分EMT和EMT的机制

基本信息

批准号：
22K10171
负责人：
飛梅圭
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10171/
关键词：
EMT Snail pEMT NGS

项目摘要

がん細胞のEMTにおいて上皮形質と間葉形質を併せ持つ細胞が中間段階として存在することが確証されてきた。しかし、「中途半端」なEMTであるがゆえにひとつの細胞株で、安定的に上皮形質－partial EMT形質－EMT形質を再現、単離し解析することは困難で、湧き出てくる学術的問い「partial EMT形質とEMT形質を分離制御する機構の解明」は難航している。申請者らはSnail導入によりpartial EMT形質とEMT形質を安定的に保持するがん細胞サブクローン群を継代維持し、それらを用いた解析結果から、学術的問いへの答えを得る。新規にpartial EMT-EMTの往来に呼応して発現ON/OFFを受けるSnail標的遺伝子群を同定することを目指し,今年度実施した本研究計画では、Snailとは独立して機能するEMTマスター転写因子ZEB1のエピジェネティクな制御がキーとなることを発見、報告した。LSD1は，クロマチンのヒストンマークを修飾し，エピジェネティックな遺伝子発現プロファイルを変更することで腫瘍の悪性化に関与することが知られている．このため, LSD1に対する化学阻害剤の抗がん作用が期待されている. EMTのマスター転写因子（EMT-TF）のSnailが標的とする上皮細胞間結合接着分子の発現抑制は， SnailとLSD1が会合し，標的遺伝子のヒストン修飾を間葉型へと変換することでなされる．このため, LSD1阻害剤は上皮形質を維持する培養癌細胞のEMTを抑制すると予測されてきた。本研究では, 予想外にLSD1阻害剤単独処理が上皮形質を維持するOM-1細胞のEMTを誘導し，がん治療として期待される作用とは反対の作用を示すことを見出し，その分子機序を同定した。LSD1阻害剤による化学療法において、この機序は回避されるべき重大事項であることを世界で初めて提示できた。

已经证实，具有上皮和间质特征的细胞是癌细胞EMT中的中间阶段。但是，由于它是一种“不健康”的EMT，因此很难稳定繁殖，隔离和分析上皮性状 - 一条细胞系中的部分EMT - EMT特征，以及出现的学术问题，“理解这些机制分离和调节部分EMT性状和EMT特征和EMT特征”。申请人通过引入蜗牛，传递了稳定保留部分EMT和EMT特征的癌细胞亚克隆，其分析结果将为学术问题提供答案。该研究项目是今年进行的，目的是确定一组蜗牛靶基因，该基因响应部分EMT-EMT的运动，发现并报告了EMT主转录因子ZEB1的表观遗传学调节，该因素独立于Snail，是关键。已知LSD1通过修饰染色质的组蛋白标记并改变表观遗传基因表达谱而参与肿瘤恶性肿瘤。因此，预计化学抑制剂对LSD1的抗癌作用被抑制。通过将Snail和LSD1关联，将靶基因中的组蛋白修饰转换为间质形式的蜗牛，EMT的主要转录因子（EMT-TF）靶向的上皮间结合粘附分子的表达。因此，已经预测LSD1抑制剂会抑制维持上皮性状的培养癌细胞中的EMT。在这项研究中，我们发现使用LSD1抑制剂的治疗意外地诱导了维持上皮性状的OM-1细胞中的EMT，并且与癌症治疗的预期作用具有相反的作用，并确定了其分子机制。在世界上，该机制首次作为一个关键问题提出，应在使用LSD1抑制剂化学疗法中避免。