Snailが口腔がん細胞のpartial EMTとEMTを分別して支配する機構

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がん細胞のEMTにおいて上皮形質と間葉形質を併せ持つ細胞が中間段階として存在することが確証されてきた。しかし、「中途半端」なEMTであるがゆえにひとつの細胞株で、安定的に上皮形質－partial EMT形質－EMT形質を再現、単離し解析することは困難で、湧き出てくる学術的問い「partial EMT形質とEMT形質を分離制御する機構の解明」は難航している。申請者らはSnail導入によりpartial EMT形質とEMT形質を安定的に保持するがん細胞サブクローン群を継代維持し、それらを用いた解析結果から、学術的問いへの答えを得る。新規にpartial EMT-EMTの往来に呼応して発現ON/OFFを受けるSnail標的遺伝子群を同定することを目指し,今年度実施した本研究計画では、Snailとは独立して機能するEMTマスター転写因子ZEB1のエピジェネティクな制御がキーとなることを発見、報告した。LSD1は，クロマチンのヒストンマークを修飾し，エピジェネティックな遺伝子発現プロファイルを変更することで腫瘍の悪性化に関与することが知られている．このため, LSD1に対する化学阻害剤の抗がん作用が期待されている. EMTのマスター転写因子（EMT-TF）のSnailが標的とする上皮細胞間結合接着分子の発現抑制は， SnailとLSD1が会合し，標的遺伝子のヒストン修飾を間葉型へと変換することでなされる．このため, LSD1阻害剤は上皮形質を維持する培養癌細胞のEMTを抑制すると予測されてきた。本研究では, 予想外にLSD1阻害剤単独処理が上皮形質を維持するOM-1細胞のEMTを誘導し，がん治療として期待される作用とは反対の作用を示すことを見出し，その分子機序を同定した。LSD1阻害剤による化学療法において、この機序は回避されるべき重大事項であることを世界で初めて提示できた。