PARP阻害薬の頭頸部がんへの適応拡大のための新規合成致死性バイオマーカーの探索

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臨床承認されているPARP阻害薬olaparibは相同性組換え修復因子であるBRCA1、BRCA2に変異を有するがん細胞に対して細胞死を誘導することから、副作用の少ない抗がん剤として期待されている。Olaparibの効果を増感する化合物および合成致死遺伝子の同定は、有効な化学療法が確立していない進行性頭頸部がんを含む複数のがん種への適応拡大に繋がると考えた。2022年度は、ヒト口腔がん細胞株HSC-2を用いて、olaparibに対して高感受性を誘導する因子の探索を行った。HSC-2細胞におけるolaparib感受性をCCKアッセイにより評価したところ、olaparibに対するIC80値は、9.3μMであったことから、HSC-2細胞が70～80%生存する10μMの濃度でolaparibを用いて、olaparib高感受性を誘導する化合物の探索を行った。計80化合物からなるキナーゼ阻害剤ライブラリーを用いて、olaparib感受性を解析した。その結果、olaparibの効果を相乗的に上昇させる化合物は得られなかったが、複数の化合物がolaparib耐性を誘導することが明らかとなり、これらの化合物の標的分子の機能阻害が、olaparibの効果を減弱させることが示唆された。また、olaparib耐性の獲得は治療上の問題となっていることから、olaparib耐性に関わる因子の探索を行うために、BRCA1ノックアウトがん細胞株より単離したolaparib耐性細胞を用いて、次世代シーケンス解析およびPathway解析を行った結果、複数の細胞内経路の遺伝子に発現変動が認められ、耐性に関わる遺伝子の候補を複数得ることができた。