化学物質曝露に伴う膀胱疾患の発症進展におけるプロスタグランジン合成酵素の機能解析

前列腺素合酶在化学暴露相关膀胱疾病发生和进展中的功能分析

基本信息

批准号：
21K06549
负责人：
佐々木由香
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2022年度はN-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine (BBN)による膀胱化学発がんにおけるPGISおよびmPGES-1の役割について解析を行った。2021年度に既にPGIS欠損マウスでは野生型マウスと比較して膀胱化学発がんが促進されていることを見出していたので、2022年度は組織中PG量や発がんに関わるmRNA発現の解析を行った。PGIS欠損マウスの膀胱組織ではPGI2代謝物である6-ketoPGF1αは検出されず、その他のPG産生の増加傾向が認められた。また、炎症性サイトカイン、ケモカインのmRNA発現がBBN投与群においてコントロール群と比較して増加し、PGIS欠損マウスのBBN投与群では野生型マウスと比較してさらに増加していた。次に、PGISの欠損が膀胱発がんを促進する機構について明らかにするために、発がん初期に注目し、検討を行った。野生型マウスにBBNを投与し、1,2,8,10週間後に膀胱を摘出し、組織標本を作製、観察したところ2週目をピークとして組織の炎症に伴う肥厚が認められた。このときの膀胱重量を測定したところ、PGIS欠損マウスではBBN投与から1、2週後の膀胱重量の増加が野生型マウスと比較して顕著に抑制された。このときのmRNA発現を解析すると、PGIS欠損マウスではBBN投与によって発現が増加した炎症性サイトカイン、ケモカインの発現が野生型マウスと比較して抑制されていた。膀胱がんは免疫応答の活性化が発がん抑制に関わることが報告されている。PGIS欠損マウスではBBNによる初期の炎症が抑制されることで発がんが促進された可能性が考えられた。一方、mPGES-1欠損マウスでは野生型マウスと比較して膀胱発がんが抑制される傾向を認めた。

在2022财年，我们分析了PGI和MPGES-1在由N-丁基N-（4-羟基丁基） - 硝酸胺（BBN）引起的膀胱致癌化学疗法中的作用。在2021年，我们已经发现，与野生型小鼠相比，PGIS缺陷型小鼠促进了膀胱致癌的化学疗法，因此在2022年，我们分析了组织中PG的量和与癌变有关的mRNA表达。在PGIS缺陷型小鼠的膀胱组织中未检测到PGI2代谢产物6-酮酮，并且存在增加其他PG的产生趋势。此外，与对照组相比，BBN组炎性细胞因子和趋化因子的mRNA表达增加，而在PGIS缺陷型小鼠组中，与野生型小鼠相比，BBN组的炎症细胞因子和趋化因子的mRNA表达增加。接下来，我们专注于致癌的早期阶段，并研究了PGIS缺乏促进膀胱癌变的机制。将BBN施用至野生型小鼠，并在10周后去除膀胱1、2、8和10周，制备了组织样品，观察结果显示由于组织炎症引起的增厚，在第二周达到峰值。当此时测量膀胱重量时，与野生型小鼠相比，在BBN施用后1或2周，PGIS缺陷小鼠的膀胱重量的增加显着抑制。当此时分析mRNA表达时，与野生型小鼠相比，在PGIS缺陷型小鼠中抑制了炎性细胞因子和趋化因子的表达，从而增加了BBN的表达。据报道，免疫反应的激活与膀胱癌的致癌作用有关。人们认为，在缺乏BBN引起的初始炎症的PGIS缺陷小鼠中，可能已经抑制了癌变。另一方面，与野生型小鼠相比，MPGES-1缺陷小鼠显示出抑制膀胱致癌作用的趋势。