化学物質曝露に伴う膀胱疾患の発症進展におけるプロスタグランジン合成酵素の機能解析

点击翻译按钮获取中文摘要

2022年度はN-butyl-N-(4-hydroxybutyl)-nitrosamine (BBN)による膀胱化学発がんにおけるPGISおよびmPGES-1の役割について解析を行った。2021年度に既にPGIS欠損マウスでは野生型マウスと比較して膀胱化学発がんが促進されていることを見出していたので、2022年度は組織中PG量や発がんに関わるmRNA発現の解析を行った。PGIS欠損マウスの膀胱組織ではPGI2代謝物である6-ketoPGF1αは検出されず、その他のPG産生の増加傾向が認められた。また、炎症性サイトカイン、ケモカインのmRNA発現がBBN投与群においてコントロール群と比較して増加し、PGIS欠損マウスのBBN投与群では野生型マウスと比較してさらに増加していた。次に、PGISの欠損が膀胱発がんを促進する機構について明らかにするために、発がん初期に注目し、検討を行った。野生型マウスにBBNを投与し、1,2,8,10週間後に膀胱を摘出し、組織標本を作製、観察したところ2週目をピークとして組織の炎症に伴う肥厚が認められた。このときの膀胱重量を測定したところ、PGIS欠損マウスではBBN投与から1、2週後の膀胱重量の増加が野生型マウスと比較して顕著に抑制された。このときのmRNA発現を解析すると、PGIS欠損マウスではBBN投与によって発現が増加した炎症性サイトカイン、ケモカインの発現が野生型マウスと比較して抑制されていた。膀胱がんは免疫応答の活性化が発がん抑制に関わることが報告されている。PGIS欠損マウスではBBNによる初期の炎症が抑制されることで発がんが促進された可能性が考えられた。一方、mPGES-1欠損マウスでは野生型マウスと比較して膀胱発がんが抑制される傾向を認めた。