細胞膜結合型リドカインの合成とその局所麻酔作用に関する研究

これまでの研究から、局所麻酔薬はその分子中の窒素原子が陽性荷電を有し、神経細胞膜表面で陰性荷電を有する酸素原子との間で静電結合を示し、その結合力が局所麻酔薬としての強さと相関する事が分かっている。昨年度の科学研究費(課題番号08877301)による研究では局所麻酔薬分子中の窒素原子の持つ陽性荷電を減弱した非電荷型(中性)リドカイン誘導体を合成したところ、その局所麻酔作用はリドカインの1/5に減弱することを報告した。そこで、本研究ではリドカインの基本構造はそのままに、中間鎖に複数の脂肪族アミンNH=(CH_2)_nを導入し、塩基性と脂溶性を高め、神経細胞膜と結合しやすくした、多電荷型リドカイン誘導体を合成した。この誘導体の局所麻酔作用をウサギ摘出迷走神経の活動電位の抑制の程度から判定した。また、細胞膜との結合力を核磁気共鳴装置(^1H-NMR)を用いて検索した。この結果、リドカインの最小有効濃度が0.1%であるのに対して、Lido-1(n=1)の最小有効濃度は0.001%であり、作用持続時間もリドカインの7.6分に比べて、150分以上と極めて強い局所麻酔作用を示した。また、Lido-2(n=2),Lido-3(n-3)の作用持続時間もリドカインの3倍以上であった。^1H-NMRの結果でも多電荷型リドカインは膜との強い静電結合を示した。以上のことから、局所麻酔薬分子中の窒素原子の陽性荷電を増強すると、局所麻酔効果も増強することは、この窒素原子のもつ陽性荷電が局所麻酔薬作用の発現に必要不可欠である可能性が高いことがわかった。

これまでの研究から、局所麻酔薬はその分子中の窒素原子が陽性荷電を有し、神経細胞膜表面で陰性荷電を有する酸素原子との間で静電結合を示し、その結合力が局所麻酔薬としての強さと相関する事が分かっている。昨年度の科学研究費(課題番号08877301)による研究では局所麻酔薬分子中の窒素原子の持つ陽性荷電を減弱した非電荷型(中性)リドカイン誘導体を合成したところ、その局所麻酔作用はリドカインの1/5に減弱することを報告した。そこで、本研究ではリドカインの基本構造はそのままに、中間鎖に複数の脂肪族アミンNH=(CH_2)_nを導入し、塩基性と脂溶性を高め、神経細胞膜と結合しやすくした、多電荷型リドカイン誘導体を合成した。この誘導体の局所麻酔作用をウサギ摘出迷走神経の活動電位の抑制の程度から判定した。また、細胞膜との結合力を核磁気共鳴装置(^1H-NMR)を用いて検索した。この結果、リドカインの最小有効濃度が0.1%であるのに対して、Lido-1(n=1)の最小有効濃度は0.001%であり、作用持続時間もリドカインの7.6分に比べて、150分以上と極めて強い局所麻酔作用を示した。また、Lido-2(n=2),Lido-3(n-3)の作用持続時間もリドカインの3倍以上であった。^1H-NMRの結果でも多電荷型リドカインは膜との強い静電結合を示した。以上のことから、局所麻酔薬分子中の窒素原子の陽性荷電を増強すると、局所麻酔効果も増強することは、この窒素原子のもつ陽性荷電が局所麻酔薬作用の発現に必要不可欠である可能性が高いことがわかった。