Assoziation von extra- und intrazellulären Virustatikakonzentrationen mit deren antiviralen Wikungen bei chronischer Hepatitis C

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Grundlagen von Strategien der patientenoptimierten personalisierten Pharmakonauswahl und -dosierung sind die genetische Disposition und individuelle Eigenschaften des Patienten wie demographische Parameter, Organfunktion und Begleittherapien. Da für die Wirkungen von Virustatika deren intrazelluläre Konzentrationen wichtiger sind als die extrazellulären, sollen in diesem Teilprojekt die pharmakogenetischen Grundlagen der individuellen intrazellulären Konzentrationen aktiver Virustatika analysiert und mit dem klinischen Erfolg der antiviralen Therapie assoziiert werden. Die mittels Flüssigkeits-Chromatographie/Tandem-Massenspektrometrie gemessenen intrazellulären (Erythro-/Monozyten, z.T. Hepatozyten) Konzentrationen von Ribavirin und von neuen Proteaseinhibitoren werden mit extrazellulären (in ex-vivo mit dem Virustatikum versetzen Probandenblut bzw. im Plasma aus Patientenblut) Konzentrationen ins Verhältnis gesetzt und mit genetischen Polymorphismen in „Concentrative Nucleoside Transporter (CNT)“ und „Equilibrative Nucleoside Transporter“ für das Purinanalogon Ribavirin oder in P-Glykoprotein im Falle von Proteaseinhibitoren assoziiert. Zusammen mit Polymorphismen der für die Ribavirin–Phosphorylierung geschwindigkeitslimitierenden Adenosinkinase und mit demographischen und Organfunktionsparametern fließen die pharmakogenetischen Modulatoren in ein stochastisches Differentialgleichungsmodell der Populations- Pharmakokinetik und -dynamik ein, und mit Hilfe des Computerprograms NONMEM werden dann numerische Empfehlungen einer personalisierten Therapie erstellt.