Assoziation von extra- und intrazellulären Virustatikakonzentrationen mit deren antiviralen Wikungen bei chronischer Hepatitis C

细胞外和细胞内抗病毒浓度与其在慢性丙型肝炎中的抗病毒作用的关系

• 批准号: 70305494
• 负责人: Professor Dr. Jörn Lötsch
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Klinische Pharmakologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Clinical Research Units
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2012-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/70305494?language=en
• 关键词: Assoziation; von; extra; und; intrazellul

Grundlagen von Strategien der patientenoptimierten personalisierten Pharmakonauswahl und -dosierung sind die genetische Disposition und individuelle Eigenschaften des Patienten wie demographische Parameter, Organfunktion und Begleittherapien. Da für die Wirkungen von Virustatika deren intrazelluläre Konzentrationen wichtiger sind als die extrazellulären, sollen in diesem Teilprojekt die pharmakogenetischen Grundlagen der individuellen intrazellulären Konzentrationen aktiver Virustatika analysiert und mit dem klinischen Erfolg der antiviralen Therapie assoziiert werden. Die mittels Flüssigkeits-Chromatographie/Tandem-Massenspektrometrie gemessenen intrazellulären (Erythro-/Monozyten, z.T. Hepatozyten) Konzentrationen von Ribavirin und von neuen Proteaseinhibitoren werden mit extrazellulären (in ex-vivo mit dem Virustatikum versetzen Probandenblut bzw. im Plasma aus Patientenblut) Konzentrationen ins Verhältnis gesetzt und mit genetischen Polymorphismen in „Concentrative Nucleoside Transporter (CNT)“ und „Equilibrative Nucleoside Transporter“ für das Purinanalogon Ribavirin oder in P-Glykoprotein im Falle von Proteaseinhibitoren assoziiert. Zusammen mit Polymorphismen der für die Ribavirin–Phosphorylierung geschwindigkeitslimitierenden Adenosinkinase und mit demographischen und Organfunktionsparametern fließen die pharmakogenetischen Modulatoren in ein stochastisches Differentialgleichungsmodell der Populations- Pharmakokinetik und -dynamik ein, und mit Hilfe des Computerprograms NONMEM werden dann numerische Empfehlungen einer personalisierten Therapie erstellt.

患者个体化药物治疗和给药的基础是患者的遗传倾向和个体特征，包括人口统计学参数、器官功能和治疗。Da für die Wirkungen von Virustatika deren intrazelluläre Konzentrationen wichtiger sind als die extrazellulären，sollen in diesem Teilprojekt die pharmakogenetischen Grundlagen der individuellen intrazelluläre Konzentrationen aktiver Virustatika analysiert and mit dem klinischen Erfolg der antiviralen Therapie assoziert韦尔登. Die mittels Flüssigkeits-Chromatographie/Tandem-Massenspektrometrie gemessenen intrazellulären（Erythro-/Monozyten，z.T. Hepatozyten）利巴韦林和新蛋白酶抑制剂可通过细胞外途径（在体外通过病毒抑制剂和Probandenblut bzw.在“浓缩核苷转运蛋白（CNT）”和“平衡核苷转运蛋白”中，嘌呤类似物利巴韦林或P-糖蛋白在蛋白酶相关性中的遗传多态性。利用核苷-磷酸化腺苷激酶的多态性，人口统计学和器官功能参数，在一种随机的人群药代动力学和动力学差异模型中，研究药物遗传学调节剂，并利用计算机程序NONMEM韦尔登进行数值模拟，从而实现个性化治疗。