神経系ヒストンバリアントによる寿命延長メカニズムの解明

阐明神经系统组蛋白变异延长寿命的机制

基本信息

批准号：
22KJ2165
负责人：
塩田達也
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2165/
关键词：
線虫老化神経

项目摘要

線虫C. elegansなどのモデル生物を用いた解析によって、生物の老化・寿命は積極的に制御された生命現象の一つであることが分かりつつあり、これまでにインスリン/IGF-1シグナルや生殖細胞除去など、進化的に保存された寿命延長経路が複数同定されてきた。我々は最近、特定の転写因子複合体がこれらの経路で活性化し、寿命延長に寄与していることを見出した。近年の老化研究では、特定の臓器や組織が、いわば高次のコントロールセンターとして全身の老化・寿命を制御していることが明らかにされつつある。我々が着目する転写因子複合体は長寿個体において全身レベルで活性化されるが、どの組織における本転写因子複合体の機能が寿命延長に重要なのかはわかっていない。我々はこれまでに、RNAiを用いた組織特異的な解析により、神経系における本転写因子複合体が線虫の老化・寿命を制御していることを見出している。しかしながら、このメカニズムの詳細は未解明であり、本研究では、この神経系による寿命制御メカニズムの解明に挑戦した。神経系で特異的に本転写因子複合体を抑制した個体のトランスクリプトーム解析を実施し、生存率を指標としたRNAiスクリーニングから、下流で寿命延長に寄与する２つの新規寿命制御因子を同定した。さらに、これら因子のトランスジェニック線虫を作成し、機能解析を進めることで、１つは神経で、もう１つは神経以外の組織で寿命延長に寄与することを見出した。興味深いことに、これらの因子は同一のシグナルカスケードで機能していることが分かり、これは神経系を起点とした組織間コミュニケーションによる新たな寿命制御メカニズムが存在することを示唆している。

使用模型生物（例如线虫C.秀丽隐杆线虫）的分析表明，生物体的衰老和寿命是迄今为止鉴定出胰岛素/IGF-1信号和生殖细胞移除，包括胰岛素/IGF-1信号，包括胰岛素/IGF-1信号和细胞去除，已经鉴定出了一个积极控制的生命现象之一。我们最近发现，某些转录因子复合物在这些途径中被激活，并有助于延长寿命。最近的衰老研究表明，特定的器官和组织以高阶控制中心控制整个人体的衰老和寿命。尽管我们关注的转录因子复合物在长寿个体的全身水平上被激活，但尚不清楚哪种组织转录因子复合物的功能对于延长寿命很重要。我们先前已经发现，神经系统中的这种转录因子复合物通过使用RNAi进行组织特异性分析来调节线虫的衰老和寿命。但是，这种机制的细节尚未澄清，在这项研究中，我们试图阐明神经系统的生命跨度控制机理。对在神经系统中专门抑制这种转录因子复合物的个体进行了转录组分析，并使用生存率作为指标进行RNAi筛查，这两个新型的寿命调节剂有助于延长下游寿命。此外，通过为这些因素创建转基因线虫并进行功能分析，我们发现一种是神经，另一种是一种非神经组织，可以促进延长寿命。有趣的是，这些因素被发现在同一信号级联反应中起作用，这表明从神经系统开始，通过互助通信有一种新的寿命控制机制。