新規癌抑制因子PPM1Hホスファターゼの創薬への応用に向けた分子的基盤の創成

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本研究では、特定の肺がん患者の予後不良を促進することが近年指摘されている、タンパク質脱リン酸化酵素ＰＰＭ１Ｈを標的とした肺がん抑制法の有効性を検討する。しかし、ＰＰＭ１Ｈを特異的に阻害できる化合物は未だ一切発見されていないため、まずは長崎大学と共同でＰＰＭ１Ｈの阻害剤の探索を行った。長崎大学海洋微生物抽出物ライブラリーを用いて、ＰＰＭ１Ｈ阻害化合物を含む抽出物の探索を行ったところ、ＰＰＭ１Ｈの活性を阻害するヒット抽出物が得られたため、抽出物中に含まれる、ＰＰＭ１Ｈ阻害活性を持つ化合物の単離と同定を試みた。この抽出物の分画と、各画分の阻害活性の評価を繰り返し行い、阻害活性を持つ化合物を絞り込んだ。４次分画まで行ったところ、突然活性を持つ画分が消失したため、３次分画サンプルのＬＣ－ＭＳ解析を行った結果、ある分子量の化合物を４次分画時に取り損ねていたことが明らかになった。そこでその分子量の化合物を含むように再分画したところ、阻害活性が再度見られるようになった。このことから、この化合物がＰＰＭ１Ｈ阻害活性を持つのではないかと推測された。以上の成果は未だ発見されていないＰＰＭ１Ｈ阻害化合物の同定における大きなヒントを与え、ＰＰＭ１Ｈ阻害化合物を同定できる可能性を高める結果であるといえる。今後は微生物抽出物中に含まれるＰＰＭ１Ｈを阻害する化合物を同定し、この化合物が肺がんの抑制に有用なのかを評価する。