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Elucidation of regulatory mechanism of liquid-liquid phase separation underlying synaptic plasticity

阐明突触可塑性液-液相分离的调控机制

基本信息

批准号：
22KF0163
负责人：
林康紀
金额：
$ 1.47万
依托单位：
Kyoto University (2023)Nagoya University (2021-2022)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々はこれまでに、シナプスにおいて受容体を含むタンパク質群の液－液相分離現象がシナプスの安定性や可塑性に関与していることを見出してきた。特に、学習におけるカルシウム流入が引き起こすシナプス内のナノスケール局在変化によるシナプス情報伝達の最適化プロセスにおいて、液－液相分離現象が果たす役割に注目している。このプロセスはカルシウムに応答し可塑的な立体構造変化を見せるタンパク質CaMKIIが中心的役割を果たしている。そこで本研究では、このプロセスに中心的役割を果たすCaMKIIをターゲットに、内在性競合阻害ペプチドの導入や疾患関連変異体の解析を行った。In vitroでシナプスの液－液相分離凝縮体を再現し、競合阻害ペプチドを添加したところ、凝縮体の離散が認められた。このことは、シナプスの増強・抑圧の二方向性制御に関与していると考えられる。一方で、シナプスに存在するPSD-95やHomerによって構成される他の液－液相分離凝縮体に対しては離散効果が見られなかった。このことは、学習によって引き起こされたシナプスのナノスケール変化を元に戻す機構の存在を示唆している。逆に、既知のシナプスダウンスケール因子であるHomer1aは、Homerによって構成される液－液相分離凝縮体に対する離散効果を呈したが、CaMKIIの液－液相分離凝縮体には効果を持たなかった。このことは、シナプスを負に制御する因子が複数存在し、それぞれ異なる機構・異なる文脈でシナプス伝達を制御していることを示唆している。CaMKIIには疾患関連変異が存在する。この変異体の性質を調べたところ、立体構造が変化しやすく、キナーゼ活性を持ちやすく、不活性化しにくい可能性が示唆された。今後はこのことが液－液相分離にもたらす影響を解析していく。

The liquid-liquid phase separation phenomenon of the substance group in the receptor is related to the stability and plasticity of the receptor. In particular, the phenomenon of liquid-liquid phase separation results in the optimization of information transmission in the process of transformation. The structure of CaMKII was changed from plastic to plastic, and the structure of CaMKII was changed from plastic to plastic In this study, we analyzed the relationship between CaMKII and the intrinsic competition and resistance of the disease. In vitro, the liquid-liquid phase separation condensates are reproduced, the competition resistance is added, and the condensation is separated. The relationship between two-directional control and the increase in pressure and pressure is discussed. The PSD-95 and the Homer system constitute a liquid-liquid phase separation condensate. This is the first time that a person has ever been involved in a study. Homer1a, Homer 1b, Homer 1c, Homer 1d, Homer 1e, Homer e, H The factors that control the occurrence of this phenomenon include the existence of multiple factors, and the existence of multiple factors. CaMKII is a disease related to the existence of different. The properties of these heterogeneities are modulated, the structure is transformed, the activity is maintained, and the possibility of inactivation is demonstrated. In the future, the liquid-liquid phase separation will be analyzed.