Elucidation of regulatory mechanism of liquid-liquid phase separation underlying synaptic plasticity

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我々はこれまでに、シナプスにおいて受容体を含むタンパク質群の液－液相分離現象がシナプスの安定性や可塑性に関与していることを見出してきた。特に、学習におけるカルシウム流入が引き起こすシナプス内のナノスケール局在変化によるシナプス情報伝達の最適化プロセスにおいて、液－液相分離現象が果たす役割に注目している。このプロセスはカルシウムに応答し可塑的な立体構造変化を見せるタンパク質CaMKIIが中心的役割を果たしている。そこで本研究では、このプロセスに中心的役割を果たすCaMKIIをターゲットに、内在性競合阻害ペプチドの導入や疾患関連変異体の解析を行った。In vitroでシナプスの液－液相分離凝縮体を再現し、競合阻害ペプチドを添加したところ、凝縮体の離散が認められた。このことは、シナプスの増強・抑圧の二方向性制御に関与していると考えられる。一方で、シナプスに存在するPSD-95やHomerによって構成される他の液－液相分離凝縮体に対しては離散効果が見られなかった。このことは、学習によって引き起こされたシナプスのナノスケール変化を元に戻す機構の存在を示唆している。逆に、既知のシナプスダウンスケール因子であるHomer1aは、Homerによって構成される液－液相分離凝縮体に対する離散効果を呈したが、CaMKIIの液－液相分離凝縮体には効果を持たなかった。このことは、シナプスを負に制御する因子が複数存在し、それぞれ異なる機構・異なる文脈でシナプス伝達を制御していることを示唆している。CaMKIIには疾患関連変異が存在する。この変異体の性質を調べたところ、立体構造が変化しやすく、キナーゼ活性を持ちやすく、不活性化しにくい可能性が示唆された。今後はこのことが液－液相分離にもたらす影響を解析していく。