Bedeutung embryonaler Differenzierungsprogramme in der vaskulären Regeneration: Die Rolle der Notch Signaltransduktion in der postnatalen Arteriogenese

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Das Wachstum funktionell ausgereifter Arterien, oder Arteriogenese, ist essentiell für die Wiederherstellung des Blutflusses und die Regeneration ischämischer Organe. Der koordinierte Prozess von arteriellem Remodelling, Verzweigung und Differenzierung wird wesentlich durch das arterielle Endothel gesteuert. Jedoch ist das zelluläre und molekulare Programm für postnatale arterielle Identität, Homöostase und Wachstum bislang unzureichend charakterisiert. In der embryonalen Gefaßentwicklung regulieren Notch- Transmembranrezeptoren evolutionär hochkonserviert arterielle Differenzierung durch direkte Ze 11 -Ze 11 -Interaktion mit Notch-Liganden. Unsere Hypothese war, dass die embryonalen Mechanismen der Gefäßdifferenzierung in der postnatalen Arteriogenese rekapituliert werden. Wir konnten zeigen, dass der Notch-Ligand Delta-like l (Dill) selektiv im Endothel reifer Arterien exprimiert wird und essentiell die postnatale Arteriogenese reguliert. Wir werden mit konditioneilen Mausmodellen die vaskuläre Notch-Signaltransduktion in der Arteriogenese genetisch disseziieren und das therapeutische Potenzial der vaskulären Notch- Signaltransduktion evaluieren. Wir werden weiterhin das Notch-koordinierte genetische Programm in der Arteriogenese durch laser-assistierte Mikrodissektion und genomweite Genexpressionsanalysen charakterisieren. Diese Arbeiten werden die molekularen Mechanismen von postnataler arterieller Differenzierung und Wachstum erhellen und könnten neue therapeutische Ziele zur Modulation postnataler Arteriogenese liefern.