損傷脊髄中のグリア細胞・炎症細胞の遊走制御による治療法の開発

通过控制受损脊髓中神经胶质细胞和炎症细胞的迁移来开发治疗方法

• 批准号: 22K19587
• 负责人: 小早川 和
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19587/
• 关键词: 脊髄損傷; マクロファージ; アストロサイト; 遊走

脊髄損傷後にアストロサイトが活性化して反応性アストロサイトとなり、損傷辺縁部から損傷中心部へ遊走し、外傷後に脊髄へ浸潤した白血球を損傷中心部へ押しやり、組織修復と機能回復に寄与する。近年我々は、脊髄損傷後にマクロファージの遊走がアストロサイトの遊走に関与している事を発見し、ATP, ADPに対するP2X/Y受容体が損傷中心部へのアストロサイトの遊走に影響する可能性を見出した。そこでまず、具体的にはどのP2X/Y受容体がマクロファージによるアストロサイト遊走促進に影響しているかを探索し、マクロファージから分泌されるATPがADPとなり、これが反応性アストロサイトP2Y1受容体と反応して細胞内シグナリングを経て遊走を促す可能性が浮上した。トランスウェルアッセイにて、マクロファージ方向への遊走がP2Y1受容体を介する事を明らかにした。そこで、損傷脊髄中心部にマイクロカテーテルを設置してATPを持続髄注したところ、　反応性アストロサイトの遊走が促進され、最終的に形成されるグリア瘢痕の体積が減少した。また、マクロファージが反応性アストロサイトを引き寄せるメカニズムとしてADP-P2Y1受容体系に着目し、P2Y1受容体のinhibitorであるMRS-2179を脊髄損傷後に髄注したところ、アストロサイトの求心性遊走が阻害される事が判明した。これらの結果は、損傷中心部へ遊走・集簇したマクロファージが分泌したATPがADPとなり、このADPが反応性アストロサイトのP2Y1Rを介して遊走を促進した可能性を示している。

脊髓损伤后，星形胶质细胞从损伤的边缘迁移到损伤中心，将白细胞迁移到损伤中心，从而将白细胞渗入脊髓到损伤中心，从而导致组织修复和功能恢复。最近，我们发现巨噬细胞迁移参与脊髓损伤后的星形胶质细胞迁移，并发现用于ATP和ADP的P2X/Y受体可能会影响星形胶质细胞迁移到损伤的中心。首先，我们研究了哪些P2X/Y受体会影响巨噬细胞促进星形胶质细胞迁移的促进，而巨噬细胞分泌的ATP的可能性变成ADP，该ADP与反应性星形胶质细胞P2Y1受体反应并通过细胞内信号促进迁移。 Transwell分析表明，巨噬细胞迁移是由P2Y1受体介导的。因此，将微量导管放置在受伤的脊髓的中央部分，并连续注射ATP，从而促进反应性星形胶质细胞的迁移，从而减少最终形成的神经胶质疤痕体积。此外，我们将重点放在ADP-P2Y1受体系统上，作为一种机制，巨噬细胞吸引反应性星形胶质细胞，而P2Y1受体的抑制剂MRS-2179在脊髓损伤后被置于孔术后，发现抑制了星形胶质细胞的传入迁移。这些结果表明，迁移并收集到受损中心的巨噬细胞分泌的ATP变成ADP，并且该ADP可能通过反应性星形胶质细胞P2Y1R促进了迁移。

项目成果

脊髄損傷の病態解明と神経回路再生への課題

阐明脊髓损伤病理学和神经回路再生的问题

• 发表时间: 2022
• 作者: 野中謙太朗;飯森真人;北尾洋之;前原 喜彦;小早川 和;小早川 和
• 通讯作者: 小早川 和

脊髄損傷の病態解明による新規治療法の開発

通过阐明脊髓损伤的病理学开发新的治疗方法

• 发表时间: 2022
• 作者: 野中謙太朗;飯森真人;北尾洋之;前原 喜彦;小早川 和
• 通讯作者: 小早川 和