Development of an Efficient Method for Creating Bispecific Antibodies by Mixing

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本研究では、単純かつ効率的に二重特異性抗体の創出が可能な新しい抗体作製技術を、タンパク質を「混ぜる」という観点から開発することを目的とする。抗体のもつ4つのサブクラスのうち、特定のサブクラスで自然に抗体の長鎖同士が交換反応を起こすIgG4をベースにしたFab-arm exchange技術を応用し、二重特異性抗体の創出を目指す。IgG4は抗体医薬品の中でも、Fc受容体への結合性が低いため、Fc-dependentに起こる生体反応を除去するために応用が進みつつあるが、一般的な抗体医薬品のサブクラスはIgG1であり、このIgG1をベースにFAEが生じる技術の構築を目指す。本年度は、免疫チェックポイント阻害薬のターゲットである、PD-1とPD-L1に対する抗体の二重特異性抗体を作製することを目指した。今後、マウスとヒトの両者で結合可能な二重特異性抗体を作製するために、マウスとヒトにクロスする抗PD1抗体および抗PD-L1抗体を選出した。抗PD-L1抗体、および抗PD-L1抗体として市販されている合計8種類の抗体の、抗原への反応性を検討した。その中で、抗PD-L1抗体として知られるAvelumabは、ヒトとマウスのPD-L1の両者に結合する抗体であることが明らかになり、本抗体を抗PD-L1抗体として選出した。一方で、マウスとヒトの両者に結合するPD1抗体は見つからなかったために、ヒトPD1抗体としては、Cerrelimab、マウスPD1抗体としては、RNP1-14抗体を選出した。各抗体の配列をヒトIgG1をベースにしたキメラ抗体を作製し、現在FAEの条件の最適化を実施しているところである。