Study on the feline lipid metabolism for prevention of hypercholesterolemia in mammals

申請者は、完全肉食に進化したネコの代謝機構の研究から、これまで動物で見逃されていたコレステロール生合成を抑制する新たな脂質代謝経路（フェリニン経路）を発見することができた。これはコレステロール生合成の原料である化合物をフェリニンというアミノ酸に代謝して尿に排泄する経路である。ネコはフェリニンに代謝するDMAPPを増やすことでコレステロール生成量を著しく減少して、高コレステロール血症を防いでいることが分かった。今年度は、なぜネコがコレステロール生合成の原料を積極的にフェリニンに代謝できるのか、その分子機構の解明に取り組んだ。具体的には、DMAPPを積極的に脱リン酸化するフェリニン経路亢進の分子機構について解析を行った。大腸菌でDMAPPを脱リン酸化する酵素が報告されていたので、そのファミリーに属するタンパク質をネコで探索したら２０種類以上あった。そこで以下の方法で候補遺伝子を探索した。フェリニン排泄量には性差があり、雄ネコは雌ネコの5倍程度フェリニン生成量が高い。マウスでも同様の性差があり、雌マウスにテストステロンを投与すると雄レベルまでフェリニン排泄量が上昇する。これらの知見を手掛かりに、オスネコ、メスネコ、メスマウス、テストステロン投与メスマウスの肝臓からRNAを抽出してトランスクリプトーム解析を行った。その結果より脱リン酸化酵素候補遺伝子群の遺伝子発現量をプロファイリングして、オスネコやテストステロン投与マウスで発現量が高い遺伝子を絞り込み培養細胞で発現実験を行った。結果、候補遺伝子の一つに脱リン酸化を更新させる活性が認められた。

申請者は、完全肉食に進化したネコの代謝機構の研究から、これまで動物で見逃されていたコレステロール生合成を抑制する新たな脂質代謝経路（フェリニン経路）を発見することができた。これはコレステロール生合成の原料である化合物をフェリニンというアミノ酸に代謝して尿に排泄する経路である。ネコはフェリニンに代謝するDMAPPを増やすことでコレステロール生成量を著しく減少して、高コレステロール血症を防いでいることが分かった。今年度は、なぜネコがコレステロール生合成の原料を積極的にフェリニンに代謝できるのか、その分子機構の解明に取り組んだ。具体的には、DMAPPを積極的に脱リン酸化するフェリニン経路亢進の分子機構について解析を行った。大腸菌でDMAPPを脱リン酸化する酵素が報告されていたので、そのファミリーに属するタンパク質をネコで探索したら２０種類以上あった。そこで以下の方法で候補遺伝子を探索した。フェリニン排泄量には性差があり、雄ネコは雌ネコの5倍程度フェリニン生成量が高い。マウスでも同様の性差があり、雌マウスにテストステロンを投与すると雄レベルまでフェリニン排泄量が上昇する。これらの知見を手掛かりに、オスネコ、メスネコ、メスマウス、テストステロン投与メスマウスの肝臓からRNAを抽出してトランスクリプトーム解析を行った。その結果より脱リン酸化酵素候補遺伝子群の遺伝子発現量をプロファイリングして、オスネコやテストステロン投与マウスで発現量が高い遺伝子を絞り込み培養細胞で発現実験を行った。結果、候補遺伝子の一つに脱リン酸化を更新させる活性が認められた。