高機能性アンチセンス分子による家族性高コレステロール血症治療法の開発

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優れたPCSK9の阻害薬の開発を主目的とし、糖部架橋型人工核酸(BNA)搭載型アンチセンス分子を用いて優れたアンチセンス分子のスクリーニングを行い、創薬リードの選定を行った。具体的にはPCSK9mRNA上でアンチセンスの標的となりうる117箇所を選び出し、それに対応するBNA搭載型アンチセンス分子の設計及び合成を行った。これらのアンチセンスの薬効をスクリーニングした結果、in vitro及びin vivoにおいて優れた阻害活性を示す約10本のアンチセンス分子を選定することに成功した。さらに、BNAの糖部位の化学構造を様々に変えたアンチセンス分子を設計・合成し、その薬効や体内動態を比較した。2',4'-BNA/LNAと2',4'-BNA^<NC>を搭載したアンチセンスを比較した場合には、2',4'-BNA^<NC>搭載型アンチセンスの方が高い薬効を示した。これは恐らく、2',4'-BNA^<NC>の持つ高い標的結合力と生体内での安定性が関与しているものと推察している。一方で2',4'-BNA/LNAと2'4'-BNA^<NC>を搭載したアンチセンスの肝臓への蓄積量は2'4'-BNA^<NC>の方が2',4'-BNA/LNAに比べて遥かに少ないということが分かった。このことは薬物の蓄積に起因する毒性が2',4'-BNA/LNAを2',4'-BNA^<NC>で置き換えることによって低減できる可能性を示唆している。今後さらに他のアナログとの薬効や体内動態の比較検討を行っていく必要があると考えている。また一方で、PCSK9阻害薬とスタチンとの併用効果の検証も進めた。ロバスタチンを混合した高脂肪食をモルモットに対して負荷し、アンチセンスを投与した。血中脂質濃度測定を行った結果、単剤で投与した群に比較して、併用群ではコレステロールが約47%と相加的な効果を示した。今後はモルモットなどのよりヒトに近い動物での検討を積極的に進めていく必要があるだろう。