权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

高機能性アンチセンス分子による家族性高コレステロール血症治療法の開発

使用高功能反义分子开发家族性高胆固醇血症治疗

基本信息

批准号：
11J03573
负责人：
山本剛史
金额：
$ 0.45万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

優れたPCSK9の阻害薬の開発を主目的とし、糖部架橋型人工核酸(BNA)搭載型アンチセンス分子を用いて優れたアンチセンス分子のスクリーニングを行い、創薬リードの選定を行った。具体的にはPCSK9mRNA上でアンチセンスの標的となりうる117箇所を選び出し、それに対応するBNA搭載型アンチセンス分子の設計及び合成を行った。これらのアンチセンスの薬効をスクリーニングした結果、in vitro及びin vivoにおいて優れた阻害活性を示す約10本のアンチセンス分子を選定することに成功した。さらに、BNAの糖部位の化学構造を様々に変えたアンチセンス分子を設計・合成し、その薬効や体内動態を比較した。2',4'-BNA/LNAと2',4'-BNA^<NC>を搭載したアンチセンスを比較した場合には、2',4'-BNA^<NC>搭載型アンチセンスの方が高い薬効を示した。これは恐らく、2',4'-BNA^<NC>の持つ高い標的結合力と生体内での安定性が関与しているものと推察している。一方で2',4'-BNA/LNAと2'4'-BNA^<NC>を搭載したアンチセンスの肝臓への蓄積量は2'4'-BNA^<NC>の方が2',4'-BNA/LNAに比べて遥かに少ないということが分かった。このことは薬物の蓄積に起因する毒性が2',4'-BNA/LNAを2',4'-BNA^<NC>で置き換えることによって低減できる可能性を示唆している。今後さらに他のアナログとの薬効や体内動態の比較検討を行っていく必要があると考えている。また一方で、PCSK9阻害薬とスタチンとの併用効果の検証も進めた。ロバスタチンを混合した高脂肪食をモルモットに対して負荷し、アンチセンスを投与した。血中脂質濃度測定を行った結果、単剤で投与した群に比較して、併用群ではコレステロールが約47%と相加的な効果を示した。今後はモルモットなどのよりヒトに近い動物での検討を積極的に進めていく必要があるだろう。

The key PCSK9 prevents the main target and sugar scaffolding artificial nucleic acid (BNA) from being used in the main target, and the sugar scaffold artificial nucleic acid (BNA) is used to detect the target protein. The target molecule is used to determine the target line. For the specific information on the PCSK9mRNA, the number of devices selected by the host computer on the PCSK9mRNA is the molecular design and synthesis of BNA spooling devices. The results, in vitro and in vivo toxicity tests show that about 10 copies of the molecular model have been selected. The chemical composition of the sugar parts of BNA and Ligusticum were designed and synthesized, and the dynamics in vivo were compared. 2. Lt;NC> 4, color BNABNABNABNAL, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 4, 2, 2, 2, 4, 2, 2, 4, 2, 2, 2, 4, 2, 2, 2, 2, 4, 4, 2, 2, 4, 4, 2, 4, 2, 2, 4, 4, 4, 2, 2, 4, 2, 2, 2, 2, 4, 2, 2, 4, 4, 4, 2, 2, 4, 4, 4, 2, 4, 2, 4, 4, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, BNA ^ & lt;NC> holds the combination of high temperature and high temperature. It is necessary to observe the stability of the body. On the other hand, there is a lot of money on the one hand, and there is a lot of money on the other hand. On the other hand, there is a lot of money on the one hand, and there is a lot of money on the other hand. On the other hand, there is a lot of money on the part of the two parties. There is a lot of money on the one hand, and there is a difference in the amount of money you need to know. The cause of the disease, the toxicity, the cause, the toxicity, the possibility, the possibility. In the future, you will need to know that your body status is better than that of your body. On the other hand, PCSK9 will prevent you from improving the quality of the product. Eat a high-fat diet, mix it, eat a high-fat diet. The results of the determination of blood lipids were compared with those of the population, and the results were shown by the addition of about 47% of the total fat levels. In the future, it is necessary to make sure that there is no need to make any active progress in the near future.