免疫担当細胞に着目したがん悪液質病態の発症機序解明と新規治療戦略の構築

阐明癌症恶病质的发病机制并开发以免疫活性细胞为重点的新治疗策略

• 批准号: 22K19462
• 负责人: 原田 浩徳
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19462/
• 关键词: がん悪液質; 代謝異常症候群; IL36G; 慢性骨髄単球性白血病; 悪液質関連単球; 炎症性単球; 好中球様単球; がん; 悪液質; 悪液質モデルマウス; 疾患特異性単球; 筋萎縮

悪液質は、通常の栄養管理では改善せず、進行性の機能障害に至り、脂肪量減少の有無を問わずに持続的な筋組織の減少を特徴とする代謝異常症候群である。進行がん患者の50-80％で認められ、約20％のがん死亡への関与が示唆されている。全身性の炎症や代謝異常との関連性が指摘されているが、病態発症の分子メカニズムは未だ不明である。がん悪液質の発症機序を解明して新規治療戦略の構築につなげることが、がん領域共通の喫緊の課題である。我々は進行性の悪液質病態を発症する血液がんマウス（CMMLマウス）と複数の固形腫瘍マウスの解析により、特殊な炎症性単球サブセットが悪液質病態の進行に伴って出現すること見出した。この悪液質関連単球（CiMs）は、健常マウス単球では発現していないCD38を細胞表面に発現し、筋萎縮を引き起こすサイトカインIl1f9（Il36g）を恒常的に産生していることがわかった。本研究では、新規に見出したがん悪液質病態で誘導される単球サブセット制御の分子基盤を明らかにし、これを標的とした治療の有効性を検証して、がん悪液質に対する新規治療法開発を目指すものである。本年度、Il36受容体ノックアウトマウスをレシピエントとして、マウス悪性黒色腫細胞株（B16）およびマウス乳がん細胞株（4T1）を野生型マウスに経静脈的に移植した転移性固形腫瘍モデルマウスとCMMLマウスを作製した。IL36Gシグナル阻害によって悪液質病態進行が抑制された。すなわち、担癌マウスやCMMLマウスにおいて誘導されたCiMsがIL36Gの産生を介して悪液質を促すことが明らかとなった。また、悪液質モデルマウスから単球（CD115+Ly6C+）を回収して網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、CiMsは好中球様単球に属することが判明した。この結果は、悪液質発症におけるCiMsの誘導機序の解明につながるものである。

恶病质是一种代谢性疾病综合征，在正常营养控制下不会改善，导致进行性功能障碍，其特征是肌肉组织的持续减少，无论脂肪质量是否减少。它在50-80％的晚期癌症患者中发现，这表明它与大约20％的癌症死亡有关。尽管已经指出，它与系统性炎症和代谢异常有关，但发展病理学的分子机制仍然未知。癌症领域常见的一个紧迫问题是阐明癌症恶病质的机制并建立新的治疗策略。我们已经分析了血液学癌小鼠（CMML小鼠）和多个固体瘤小鼠，这些小鼠会发展为进行性恶病质病理学，并发现随着卡氏病理病理的发展，特殊的炎症单核细胞的特殊子集出现。已经发现，这些与健康的小鼠单核细胞未表达的同伴相关的单核细胞（CIMS）表达CD38，由组成型产生导致肌肉萎缩的细胞因子IL1F9（IL36G）。这项研究旨在通过揭示由新发现的癌症癌症病原体诱导的单核细胞亚群的分子基础来开发新的癌症恶病质疗法，从而验证针对此目的的治疗的有效性，并开发针对癌症cachexia的新疗法。今年，我们准备了使用IL36受体基因敲除小鼠作为接受者，将小鼠恶性黑色素瘤细胞系（B16）和小鼠乳腺癌细胞系（4T1）制备转移性实体瘤模型和CMML小鼠。 IL36G信号抑制抑制了恶病质病理的进展。换句话说，据表明，在肿瘤小鼠和CMML小鼠中诱导的CIMS通过产生IL36G刺激了恶病质。此外，从卡氏症模型小鼠中收集单核细胞（CD115+LY6C+），并进行了全面的基因表达分析，发现CIM属于中性粒细胞样单核细胞。这一结果导致阐明了CACHEXIA发展中CIM机理。

项目成果

EBM血液疾患の治療、加齢とクローン性造血

EBM 血液疾病、衰老和克隆造血的治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: 金倉 譲監修;原田結花，原田浩徳分担執筆
• 通讯作者: 原田結花，原田浩徳分担執筆

ここが知りたい！血液疾患診療ハンドブック、骨髄異形成症候群

我想知道这个！

• 发表时间: 2022
• 作者: 神田善伸編;原田浩徳分担執筆
• 通讯作者: 原田浩徳分担執筆

Novel germline <i>SAMD9</i> mutation in an elderly patient with myelodysplastic syndrome

老年骨髓增生异常综合征患者的新种系 <i>SAMD9</i> 突变

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.865
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 内田 智之;藤井 高幸;大原 慎;今井 唯;井上 盛浩;原田 結花;原田 浩徳;萩原 政夫
• 通讯作者: 萩原 政夫

クロマチン特性解析による骨髄異形成症候群の病態解明 DDX41変異を有する骨髄性腫瘍の移植症例における予後について

通过染色质特征分析阐明骨髓增生异常综合征的病理学 关于 DDX41 突变骨髓肿瘤移植病例的预后

• 发表时间: 2023
• 作者: Mukae J;Sadato D;Toya T;Watanabe S;Hirama C;Konuma R;Shimizu H;Najima Y;Kobayashi T;Kato M;Ohki K;Oboki K;Harada H;Ohashi K;Deguchi T;Harada Y;Doki N;大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，原田浩徳，原田結花，岩間厚志
• 通讯作者: 大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，原田浩徳，原田結花，岩間厚志

Labile CD22 and CD19 expression in a case of Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia.

费城染色体样急性淋巴细胞白血病病例中 CD22 和 CD19 表达不稳定。

• DOI: 10.1080/10428194.2022.2116936
• 发表时间: 2022
• 期刊: Leuk Lymphoma
• 作者: Mukae J;Sadato D;Toya T;Watanabe S;Hirama C;Konuma R;Shimizu H;Najima Y;Kobayashi T;Kato M;Ohki K;Oboki K;Harada H;Ohashi K;Deguchi T;Harada Y;Doki N
• 通讯作者: Doki N