免疫担当細胞に着目したがん悪液質病態の発症機序解明と新規治療戦略の構築

悪液質は、通常の栄養管理では改善せず、進行性の機能障害に至り、脂肪量減少の有無を問わずに持続的な筋組織の減少を特徴とする代謝異常症候群である。進行がん患者の50-80％で認められ、約20％のがん死亡への関与が示唆されている。全身性の炎症や代謝異常との関連性が指摘されているが、病態発症の分子メカニズムは未だ不明である。がん悪液質の発症機序を解明して新規治療戦略の構築につなげることが、がん領域共通の喫緊の課題である。我々は進行性の悪液質病態を発症する血液がんマウス（CMMLマウス）と複数の固形腫瘍マウスの解析により、特殊な炎症性単球サブセットが悪液質病態の進行に伴って出現すること見出した。この悪液質関連単球（CiMs）は、健常マウス単球では発現していないCD38を細胞表面に発現し、筋萎縮を引き起こすサイトカインIl1f9（Il36g）を恒常的に産生していることがわかった。本研究では、新規に見出したがん悪液質病態で誘導される単球サブセット制御の分子基盤を明らかにし、これを標的とした治療の有効性を検証して、がん悪液質に対する新規治療法開発を目指すものである。本年度、Il36受容体ノックアウトマウスをレシピエントとして、マウス悪性黒色腫細胞株（B16）およびマウス乳がん細胞株（4T1）を野生型マウスに経静脈的に移植した転移性固形腫瘍モデルマウスとCMMLマウスを作製した。IL36Gシグナル阻害によって悪液質病態進行が抑制された。すなわち、担癌マウスやCMMLマウスにおいて誘導されたCiMsがIL36Gの産生を介して悪液質を促すことが明らかとなった。また、悪液質モデルマウスから単球（CD115+Ly6C+）を回収して網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、CiMsは好中球様単球に属することが判明した。この結果は、悪液質発症におけるCiMsの誘導機序の解明につながるものである。

悪液質は、通常の栄養管理では改善せず、進行性の機能障害に至り、脂肪量減少の有無を問わずに持続的な筋組織の減少を特徴とする代謝異常症候群である。進行がん患者の50-80％で認められ、約20％のがん死亡への関与が示唆されている。全身性の炎症や代謝異常との関連性が指摘されているが、病態発症の分子メカニズムは未だ不明である。がん悪液質の発症機序を解明して新規治療戦略の構築につなげることが、がん領域共通の喫緊の課題である。我々は進行性の悪液質病態を発症する血液がんマウス（CMMLマウス）と複数の固形腫瘍マウスの解析により、特殊な炎症性単球サブセットが悪液質病態の進行に伴って出現すること見出した。この悪液質関連単球（CiMs）は、健常マウス単球では発現していないCD38を細胞表面に発現し、筋萎縮を引き起こすサイトカインIl1f9（Il36g）を恒常的に産生していることがわかった。本研究では、新規に見出したがん悪液質病態で誘導される単球サブセット制御の分子基盤を明らかにし、これを標的とした治療の有効性を検証して、がん悪液質に対する新規治療法開発を目指すものである。本年度、Il36受容体ノックアウトマウスをレシピエントとして、マウス悪性黒色腫細胞株（B16）およびマウス乳がん細胞株（4T1）を野生型マウスに経静脈的に移植した転移性固形腫瘍モデルマウスとCMMLマウスを作製した。IL36Gシグナル阻害によって悪液質病態進行が抑制された。すなわち、担癌マウスやCMMLマウスにおいて誘導されたCiMsがIL36Gの産生を介して悪液質を促すことが明らかとなった。また、悪液質モデルマウスから単球（CD115+Ly6C+）を回収して網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、CiMsは好中球様単球に属することが判明した。この結果は、悪液質発症におけるCiMsの誘導機序の解明につながるものである。