免疫担当細胞に着目したがん悪液質病態の発症機序解明と新規治療戦略の構築

阐明癌症恶病质的发病机制并开发以免疫活性细胞为重点的新治疗策略

• 批准号: 22K19462
• 负责人: 原田 浩徳
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-06-30 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K19462/
• 关键词: がん悪液質; 代謝異常症候群; IL36G; 慢性骨髄単球性白血病; 悪液質関連単球; 炎症性単球; 好中球様単球; がん; 悪液質; 悪液質モデルマウス; 疾患特異性単球; 筋萎縮

悪液質は、通常の栄養管理では改善せず、進行性の機能障害に至り、脂肪量減少の有無を問わずに持続的な筋組織の減少を特徴とする代謝異常症候群である。進行がん患者の50-80％で認められ、約20％のがん死亡への関与が示唆されている。全身性の炎症や代謝異常との関連性が指摘されているが、病態発症の分子メカニズムは未だ不明である。がん悪液質の発症機序を解明して新規治療戦略の構築につなげることが、がん領域共通の喫緊の課題である。我々は進行性の悪液質病態を発症する血液がんマウス（CMMLマウス）と複数の固形腫瘍マウスの解析により、特殊な炎症性単球サブセットが悪液質病態の進行に伴って出現すること見出した。この悪液質関連単球（CiMs）は、健常マウス単球では発現していないCD38を細胞表面に発現し、筋萎縮を引き起こすサイトカインIl1f9（Il36g）を恒常的に産生していることがわかった。本研究では、新規に見出したがん悪液質病態で誘導される単球サブセット制御の分子基盤を明らかにし、これを標的とした治療の有効性を検証して、がん悪液質に対する新規治療法開発を目指すものである。本年度、Il36受容体ノックアウトマウスをレシピエントとして、マウス悪性黒色腫細胞株（B16）およびマウス乳がん細胞株（4T1）を野生型マウスに経静脈的に移植した転移性固形腫瘍モデルマウスとCMMLマウスを作製した。IL36Gシグナル阻害によって悪液質病態進行が抑制された。すなわち、担癌マウスやCMMLマウスにおいて誘導されたCiMsがIL36Gの産生を介して悪液質を促すことが明らかとなった。また、悪液質モデルマウスから単球（CD115+Ly6C+）を回収して網羅的遺伝子発現解析を行ったところ、CiMsは好中球様単球に属することが判明した。この結果は、悪液質発症におけるCiMsの誘導機序の解明につながるものである。

Fluid therapy, general management and improvement, progressive mechanical damage, low fat loss, high fat loss, low fat loss, high fat loss, low fat, low fat, low 50-80% of the patients were killed, and about 20% of the patients died. The generation of systemic inflammation is often linked to accusations that the molecules of symptoms and symptoms are unknown. The mechanism of the disease is explained in the order of the new rules and regulations, and there are common medical problems in the field of medical treatment. We investigate the progression of fluid disease, blood disease, CMML syndrome, complex parenchyma, and special inflammatory disease. The liquid connection ball (CiMs), the healthy ball, the CD38 cell surface and the tendon atrophy lead to the constant growth of the Il1f9 (Il36g). In this study, the new regulations show that there is a general understanding of the molecular basis for the prevention and control of the disease, and that there are some clinical symptoms in the treatment of the disease, and the new method of treatment and treatment of the disease. This year, Il36 recipients have been implanted with CMML cells (B16), breast cells (4T1), wild types (WT), transplant fixations (STF), transplant fixations (STF), and so on. IL36G was used to prevent the occurrence of disease in the fluid. Please tell me that you need to know that you are suffering from CMML disease. You need to know that you are suffering from cancer. You need to know that you are suffering from cancer. You need to make sure that you have a problem with CiMs IL36G. The receiver of the CD115+Ly6C+ returned to the Internet has been parsed, and the CiMs has found that the ball belongs to the target computer. The results of the test and the sequence of the mechanism of the diagnosis of the symptoms and signs of CiMs were explained.

项目成果

ここが知りたい！血液疾患診療ハンドブック、骨髄異形成症候群

我想知道这个！

• 发表时间: 2022
• 作者: 神田善伸編;原田浩徳分担執筆
• 通讯作者: 原田浩徳分担執筆

EBM血液疾患の治療、加齢とクローン性造血

EBM 血液疾病、衰老和克隆造血的治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: 金倉 譲監修;原田結花，原田浩徳分担執筆
• 通讯作者: 原田結花，原田浩徳分担執筆

Novel germline <i>SAMD9</i> mutation in an elderly patient with myelodysplastic syndrome

老年骨髓增生异常综合征患者的新种系 <i>SAMD9</i> 突变

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.865
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 内田 智之;藤井 高幸;大原 慎;今井 唯;井上 盛浩;原田 結花;原田 浩徳;萩原 政夫
• 通讯作者: 萩原 政夫

クロマチン特性解析による骨髄異形成症候群の病態解明 DDX41変異を有する骨髄性腫瘍の移植症例における予後について

通过染色质特征分析阐明骨髓增生异常综合征的病理学 关于 DDX41 突变骨髓肿瘤移植病例的预后

• 发表时间: 2023
• 作者: Mukae J;Sadato D;Toya T;Watanabe S;Hirama C;Konuma R;Shimizu H;Najima Y;Kobayashi T;Kato M;Ohki K;Oboki K;Harada H;Ohashi K;Deguchi T;Harada Y;Doki N;大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，原田浩徳，原田結花，岩間厚志
• 通讯作者: 大島基彦，高山直也，中島やえ子，小出周平，原田浩徳，原田結花，岩間厚志

Labile CD22 and CD19 expression in a case of Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia.

费城染色体样急性淋巴细胞白血病病例中 CD22 和 CD19 表达不稳定。

• DOI: 10.1080/10428194.2022.2116936
• 发表时间: 2022
• 期刊: Leuk Lymphoma
• 作者: Mukae J;Sadato D;Toya T;Watanabe S;Hirama C;Konuma R;Shimizu H;Najima Y;Kobayashi T;Kato M;Ohki K;Oboki K;Harada H;Ohashi K;Deguchi T;Harada Y;Doki N
• 通讯作者: Doki N