血液がん発症におけるミトコンドリア断片化と炎症性シグナル経路活性化のクロストーク

骨髄異形成症候群（Myelodysplastic syndromes, MDS）は、造血幹細胞の異常に起因する難治性の血液がんである。その発症に関わる遺伝子変異はこれまでに多数同定されたが、クローン優位性の獲得と細胞死が共存する複雑な病態の発症機序は未だ解明されていない。我々は、MDS患者の造血幹細胞・前駆細胞で過剰なミトコンドリアの断片化が生じていることを世界で初めて発見した。新規に樹立したMDSモデルマウスや多数例の患者細胞を解析した結果、遺伝子変異の種類によらず、ミトコンドリアの過剰な断片化が炎症性シグナル経路の活性化をきたし、MDS病態の根幹となっていることを明らかにした（Cancer Discovery 2022）。本研究では、この最新の研究成果に基づき、ミトコンドリア断片化が炎症性シグナル経路活性化を誘導する分子基盤を明らかにし、これを標的とした前臨床試験を実施することを目的とした。ミトコンドリアに生じる異常に伴って、ミトコンドリア内の様々な成分が細胞質内に放出される。ミトコンドリア内の電子伝達系で産生されるROSの他に、ミトコンドリアDNAやRNA、ATPなどはいずれもDAMPsとして自然免疫系シグナル経路の活性化に寄与する。そこで、ミトコンドリアの過剰な断片化に伴う炎症性シグナル経路活性化の機序を明らかにするため、MDSモデルマウスの骨髄細胞の細胞質中で増加しているミトコンドリア由来成分について検討した。さらに、ミトコンドリア分裂阻害剤（mdivi-1）投与後のMDSクローンのROSおよびミトコンドリア由来DMAPsのレベルを測定し、ミトコンドリアの過剰な断片化との関連性を検証した。ミトコンドリアの過剰な断片化の過程において、MDSクローンの細胞質中にミトコンドリア由来ROSおよびmtDNAが大量に放出されていることが示された。

骨髄異形成症候群（Myelodysplastic syndromes, MDS）は、造血幹細胞の異常に起因する難治性の血液がんである。その発症に関わる遺伝子変異はこれまでに多数同定されたが、クローン優位性の獲得と細胞死が共存する複雑な病態の発症機序は未だ解明されていない。我々は、MDS患者の造血幹細胞・前駆細胞で過剰なミトコンドリアの断片化が生じていることを世界で初めて発見した。新規に樹立したMDSモデルマウスや多数例の患者細胞を解析した結果、遺伝子変異の種類によらず、ミトコンドリアの過剰な断片化が炎症性シグナル経路の活性化をきたし、MDS病態の根幹となっていることを明らかにした（Cancer Discovery 2022）。本研究では、この最新の研究成果に基づき、ミトコンドリア断片化が炎症性シグナル経路活性化を誘導する分子基盤を明らかにし、これを標的とした前臨床試験を実施することを目的とした。ミトコンドリアに生じる異常に伴って、ミトコンドリア内の様々な成分が細胞質内に放出される。ミトコンドリア内の電子伝達系で産生されるROSの他に、ミトコンドリアDNAやRNA、ATPなどはいずれもDAMPsとして自然免疫系シグナル経路の活性化に寄与する。そこで、ミトコンドリアの過剰な断片化に伴う炎症性シグナル経路活性化の機序を明らかにするため、MDSモデルマウスの骨髄細胞の細胞質中で増加しているミトコンドリア由来成分について検討した。さらに、ミトコンドリア分裂阻害剤（mdivi-1）投与後のMDSクローンのROSおよびミトコンドリア由来DMAPsのレベルを測定し、ミトコンドリアの過剰な断片化との関連性を検証した。ミトコンドリアの過剰な断片化の過程において、MDSクローンの細胞質中にミトコンドリア由来ROSおよびmtDNAが大量に放出されていることが示された。