血液がん発症におけるミトコンドリア断片化と炎症性シグナル経路活性化のクロストーク

血癌发展中线粒体碎片与炎症信号通路激活之间的串扰

• 批准号: 22H02905
• 负责人: 原田 浩徳
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02905/
• 关键词: 骨髄異形成症候群; ミトコンドリア動態異常; 炎症性シグナル経路; 骨髄不全; BMTモデル; MDSモデルマウス; ミトコンドリアダイナミックス異常; ミトコンドリア断片化; 自然免疫系シグナル経路; DAMPs; ROS; mtDNA

骨髄異形成症候群（Myelodysplastic syndromes, MDS）は、造血幹細胞の異常に起因する難治性の血液がんである。その発症に関わる遺伝子変異はこれまでに多数同定されたが、クローン優位性の獲得と細胞死が共存する複雑な病態の発症機序は未だ解明されていない。我々は、MDS患者の造血幹細胞・前駆細胞で過剰なミトコンドリアの断片化が生じていることを世界で初めて発見した。新規に樹立したMDSモデルマウスや多数例の患者細胞を解析した結果、遺伝子変異の種類によらず、ミトコンドリアの過剰な断片化が炎症性シグナル経路の活性化をきたし、MDS病態の根幹となっていることを明らかにした（Cancer Discovery 2022）。本研究では、この最新の研究成果に基づき、ミトコンドリア断片化が炎症性シグナル経路活性化を誘導する分子基盤を明らかにし、これを標的とした前臨床試験を実施することを目的とした。ミトコンドリアに生じる異常に伴って、ミトコンドリア内の様々な成分が細胞質内に放出される。ミトコンドリア内の電子伝達系で産生されるROSの他に、ミトコンドリアDNAやRNA、ATPなどはいずれもDAMPsとして自然免疫系シグナル経路の活性化に寄与する。そこで、ミトコンドリアの過剰な断片化に伴う炎症性シグナル経路活性化の機序を明らかにするため、MDSモデルマウスの骨髄細胞の細胞質中で増加しているミトコンドリア由来成分について検討した。さらに、ミトコンドリア分裂阻害剤（mdivi-1）投与後のMDSクローンのROSおよびミトコンドリア由来DMAPsのレベルを測定し、ミトコンドリアの過剰な断片化との関連性を検証した。ミトコンドリアの過剰な断片化の過程において、MDSクローンの細胞質中にミトコンドリア由来ROSおよびmtDNAが大量に放出されていることが示された。

骨髓增生性综合征（MDS）是由造血干细胞异常引起的棘手的血液癌。到目前为止，已经确定了涉及发作的许多遗传突变，但是尚未阐明克隆优势和细胞死亡的复杂病理发展的机理。我们在世界上首次发现，在造血干细胞和MDS患者的祖细胞中，线粒体碎裂过多。在分析了新建立的MDS模型小鼠和众多患者细胞后，我们透露，无论遗传突变的类型如何，都过度的线粒体碎片化，激活了炎症信号通路，并且是MDS病理学的基础（癌症发现2022）。基于这一最新研究发现，这项研究的目的是阐明线粒体碎片诱导炎症信号传导途径激活的分子基础，并进行针对此目标的临床前研究。线粒体内的各种成分被释放到细胞质中，并在线粒体中发生异常。除了通过线粒体内的电子传输系统生产的ROS，线粒体DNA，RNA，ATP等。所有这些都导致了先天免疫系统信号通路的激活。因此，为了阐明由于线粒体过度碎片化而引起的炎症信号通路的激活机制，我们研究了MDS模型小鼠骨髓细胞细胞质中骨髓细胞中的线粒体衍生成分。此外，测量了线粒体有丝分裂抑制剂（MDIVI-1）后MDS克隆中ROS和线粒体衍生的DMAP水平，以验证与线粒体过度碎片的关联。在过度的线粒体碎裂过程中，显示​​线粒体衍生的ROS和mtDNA在MDS克隆的细胞质中大量释放。

项目成果

Prognostic value of complex karyotype for transplant outcome in patients with MDS

复杂核型对MDS患者移植结果的预后价值

• 发表时间: 2023
• 作者: Wu Z;Yoshikawa T;Inoue S;Ito Y;Kasuya H;Nakashima T;Zhang H;Kotaka S;Hosoda W;Suzuki S;Kagoya Y.;加藤千賀，新谷直樹，貞任大地，平間千津子，近藤花織，貞賀泰孝，酒井知史，神原康弘，熱田雄也，小沼亮介，島袋将志，神宮司淳史，細田 譲，厚井聡志，尾内大志，濱村貴史，遠矢 嵩，清水啓明，名島悠峰，小林 武，原口京子，奥山美樹，原田浩徳，原田結花，土岐典子
• 通讯作者: 加藤千賀，新谷直樹，貞任大地，平間千津子，近藤花織，貞賀泰孝，酒井知史，神原康弘，熱田雄也，小沼亮介，島袋将志，神宮司淳史，細田 譲，厚井聡志，尾内大志，濱村貴史，遠矢 嵩，清水啓明，名島悠峰，小林 武，原口京子，奥山美樹，原田浩徳，原田結花，土岐典子

骨髄異形成症候群の遺伝子解析を契機に診断されたShwachman-Diamond syndrome

通过骨髓增生异常综合征的基因分析诊断Shwachman-Diamond综合征

• 发表时间: 2023
• 作者: Yang Yu;Akashi Yoshimasa;Shimomura Osamu;Tateno Hiroaki;Saito Sayoko;Hiemori Keiko;Miyazaki Yoshihiro;Furuta Tomoaki;Kitaguchi Daichi;Kuroda Yukihito;Pakavarin Louphrasitthiphol;Oda Tatsuya;Hirofumi Arakawa;片桐誠一朗，荒井勇弥，若松昇平，大月俊輔，須藤ありさ，森山 充，山田晃子，勝呂多光子，浅野倫代，吉澤成一郎，赤羽大悟，田中裕子，古屋奈穂子，藤本博昭，岡部聖一，後藤守孝，伊藤良和，原田結花，原田浩徳，後藤明彦
• 通讯作者: 片桐誠一朗，荒井勇弥，若松昇平，大月俊輔，須藤ありさ，森山 充，山田晃子，勝呂多光子，浅野倫代，吉澤成一郎，赤羽大悟，田中裕子，古屋奈穂子，藤本博昭，岡部聖一，後藤守孝，伊藤良和，原田結花，原田浩徳，後藤明彦

急性骨髄性白血病に対する同種移植周術期のベネトクラクス併用救援療法の検討

急性髓系白血病同种异体移植围手术期联合维奈托克挽救治疗的探讨

• 发表时间: 2022
• 作者: 加藤千賀;名島悠峰;貞任大地;平間千津子;酒井知史;神原康弘;小沼 亮介;熱田雄也;和田敦司;村上大介;中島詩織;内堀雄介;尾内大志;西島暁彦;迎純一;新谷直樹;遠矢嵩;清水啓明;小林武;大保木啓介;原田浩徳;坂巻壽;大橋一輝;原田結花;土岐典子
• 通讯作者: 土岐典子

クロマチン特性解析による骨髄異形成症候群の病態解明

通过染色质特征分析阐明骨髓增生异常综合征的病理学

• 发表时间: 2023
• 作者: 大島基彦;高山直也;中島やえ子;小出周平;原田浩徳;原田結花;岩間厚志
• 通讯作者: 岩間厚志

Klinefelter’s syndrome diagnosed at the onset of acute myeloid leukemia with inv (16) following treatment for germ cell tumor

在接受生殖细胞肿瘤治疗后，在患有 inv (16) 的急性髓性白血病发作时被诊断为克兰费尔特综合征

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.746
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 田辺 季佐;安達 弘人;和田 敦司;岸田 侑也;内堀 雄介;野口 侑真;迎 純一;新谷 直樹;遠矢 嵩;清水 啓明;小林 武;名島 悠峰;原田 浩徳;坂巻 壽;大橋 一輝;原田 結花;山口 達郎;秋月 伸哉;土岐 典子;井ノ口 卓彦;遠藤 麻惠;西尾 優子;貞任 大地;神原 康弘;熱田 雄也;小沼 亮介
• 通讯作者: 小沼 亮介