Untersuchung von Krankheitsmechanismen an Motoneuronen eines Mausmodells für spinale Muskelatrophie mit Ateminsuffizienz (SMARD)

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Motoneuronerkrankungen basieren auf unterschiedlichen Krankheitsmechanismen. Das Spektrum ist breit und reicht von Pathomechanismen, die vor allem den Zellkörper betreffen, zu solchen Störungen, die im präsynaptischen Bereich der Motorendplatte beginnen. Motoneuronerkrankungen, bei denen primär die Motorendplatte und in der Folge Axone und Zellkörper degenerieren, werden als "Dying Back Disease" bezeichnet. Hier wäre die klassische Form der proximalen, spinalen Muskelatrophie (SMA) als Beispiel zu nennen. Eine weitere Form der spinalen Muskelatrophie ist die SMA mit Ateminsuffizienz (SMARD). Im Fall von SMARD ist noch völlig unbekannt, welcher Krankheitsmecha-nismus zur Degeneration der Motoneurone führt. In Vorversuchen an isolierten embryonalen spinalen Motoneuronen des SMARD Mausmodells (neuromuscular degeneration - nmd - Maus) fanden wir, dass bereits sehr früh die spontane Erregbarkeit vermindert ist. Im Mausmodell dagegen ist die Mo-toneuronerkrankung erst klinisch sichtbar zu einem Zeitpunkt an dem es bereits zu einer signifikanten Reduktion spinaler Motoneurone gekommen ist Der Krankheitsprozess beginnt offensichtlich bereits präsymptomatisch. Im Rahmen dieses Projekts soll der Pathomechanismus bei SMARD am nmd- Mausmodell untersucht werden. Als erstes sollen isolierte embryonale Motoneuronen aus der nmd-Mausmutante in vitro analysiert werden, um morphologische und funktionelle Defekte, vor allem die Ursachen veränderter Spontanaktivität zu charakterisieren. Parallel dazu sollen Motorendplatten im präsymptomatischen und symptomatischen Stadium bei der nmd-Mutante mit hochauflösenden mik-roskopischen Verfahren (Stimulated emission depletion microscopy und Elektronenmikroskopie) un-tersucht werden. Basierend auf diesen Daten erhoffen wir uns Rückschlüsse auf den Krankheitsme-chanismus. Vor allem soll geklärt werden, wie die Degeneration der Motorendplatten mit pathologi-schen Krankheitsmechanismen im Zellkörper bei diesem Krankheitsbild korreliert.