Establishment of an evaluation system for drug-induced diastolic dysfunction using human iPS-derived cardiomyocytes

ヒトiPS心筋細胞シートを用いた抗がん薬誘発性の心筋弛緩障害の検出指標を開発するため、同細胞シートを作成し、電気的ペーシング下における心筋細胞の興奮持続時間と伝導速度（細胞外電位測定）、収縮弛緩の運動速度（モーションベクトル解析）、細胞内Ca動態（蛍光指示薬）の変化を抗がん薬の処理前後で解析した。抗がん薬にはハロセン麻酔犬を用いたin vivo実験で左室の拡張障害を誘発したチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）である、イマチニブ(n=6-7)およびダサチニブ(n=5-6）に加え、QT延長や心不全が臨床報告されるニロチニブ(n=6-7）を用い、それぞれ累積的に投与した。各TKIは濃度依存的に、細胞外電位持続時間を延長し、伝導速度を遅延させた。生理的に観察される正の収縮速度-頻度関係は減弱し、弛緩速度は減少した一方、収縮速度は減少しなかった。各TKIはCaトランジエントのピーク時間を短縮、ピーク振幅を減少し、減衰時定数を増加した。この減衰時定数の増加は弛緩速度の減少と相関していた。以上より、各TKIはヒトiPS心筋細胞シートの弛緩障害を誘発し、評価項目としてモーションベクトルの早期弛緩速度やCaトランジェントの初期相の減衰時定数が有用と考えられた。この2項目は細胞内Caの筋小胞体取込みに依存した弛緩障害を検出していると考えられる。

ヒトiPS心筋細胞シートを用いた抗がん薬誘発性の心筋弛緩障害の検出指標を開発するため、同細胞シートを作成し、電気的ペーシング下における心筋細胞の興奮持続時間と伝導速度（細胞外電位測定）、収縮弛緩の運動速度（モーションベクトル解析）、細胞内Ca動態（蛍光指示薬）の変化を抗がん薬の処理前後で解析した。抗がん薬にはハロセン麻酔犬を用いたin vivo実験で左室の拡張障害を誘発したチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）である、イマチニブ(n=6-7)およびダサチニブ(n=5-6）に加え、QT延長や心不全が臨床報告されるニロチニブ(n=6-7）を用い、それぞれ累積的に投与した。各TKIは濃度依存的に、細胞外電位持続時間を延長し、伝導速度を遅延させた。生理的に観察される正の収縮速度-頻度関係は減弱し、弛緩速度は減少した一方、収縮速度は減少しなかった。各TKIはCaトランジエントのピーク時間を短縮、ピーク振幅を減少し、減衰時定数を増加した。この減衰時定数の増加は弛緩速度の減少と相関していた。以上より、各TKIはヒトiPS心筋細胞シートの弛緩障害を誘発し、評価項目としてモーションベクトルの早期弛緩速度やCaトランジェントの初期相の減衰時定数が有用と考えられた。この2項目は細胞内Caの筋小胞体取込みに依存した弛緩障害を検出していると考えられる。