Establishment of an evaluation system for drug-induced diastolic dysfunction using human iPS-derived cardiomyocytes

利用人iPS来源的心肌细胞建立药物引起的舒张功能障碍评价体系

• 批准号: 22K12806
• 负责人: 中瀬古 寛子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K12806/
• 关键词: 心筋弛緩障害; 薬物誘発性; 弛緩障害; 心毒性; 評価系; 抗がん薬

ヒトiPS心筋細胞シートを用いた抗がん薬誘発性の心筋弛緩障害の検出指標を開発するため、同細胞シートを作成し、電気的ペーシング下における心筋細胞の興奮持続時間と伝導速度（細胞外電位測定）、収縮弛緩の運動速度（モーションベクトル解析）、細胞内Ca動態（蛍光指示薬）の変化を抗がん薬の処理前後で解析した。抗がん薬にはハロセン麻酔犬を用いたin vivo実験で左室の拡張障害を誘発したチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）である、イマチニブ(n=6-7)およびダサチニブ(n=5-6）に加え、QT延長や心不全が臨床報告されるニロチニブ(n=6-7）を用い、それぞれ累積的に投与した。各TKIは濃度依存的に、細胞外電位持続時間を延長し、伝導速度を遅延させた。生理的に観察される正の収縮速度-頻度関係は減弱し、弛緩速度は減少した一方、収縮速度は減少しなかった。各TKIはCaトランジエントのピーク時間を短縮、ピーク振幅を減少し、減衰時定数を増加した。この減衰時定数の増加は弛緩速度の減少と相関していた。以上より、各TKIはヒトiPS心筋細胞シートの弛緩障害を誘発し、評価項目としてモーションベクトルの早期弛緩速度やCaトランジェントの初期相の減衰時定数が有用と考えられた。この2項目は細胞内Caの筋小胞体取込みに依存した弛緩障害を検出していると考えられる。

ヒ ト iPS heart muscle cells シ ー ト を with い た resistance が ん 薬 発 sex lure の heart muscle relaxation handicap of の 検 out index を open 発 す る た め, with cells シ ー ト を make し, electric 気 ペ ー シ ン グ under に お け る の heart muscle cells excited と 続 time 伝 conduction velocity (cell electric measurement), 収 shrinkage relaxation の speed (モ ー シ ョ ン ベ ク ト ル analysis), and C in the cell a dynamic (蛍 light-indicated drug) <s:1> transformation を anti-が ん drug treatment で analysis で た. Anti-が ん drug に に ハロセ ハロセ た for 酔 dog を た たin Vivo be 験 で left ventricular の company, zhang handicap of を 発 lure し た チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against tonic (TKI) で あ る, イ マ チ ニ ブ (n = 6-7) お よ び ダ サ チ ニ ブ (n = 5-6) extended に え, QT や heart clinical report が さ れ る ニ ロ チ ニ ブ (n = 6-7) を い, そ れ ぞ れ accumulated に cast with し た. The <s:1> concentration-dependent に of each TKI, the 続 holding time of the extracellular potential を is を prolonged <s:1>, and the 伝 conduction velocity を遅 is を遅 delayed させた. Physiological に 観 examine さ れ る is の 収 shrinkage speed - frequency masato は reduces し, relaxation velocity は し た side, は 収 shrinkage speed reduce し な か っ た. The TKI は Ca ト ラ ン ジ エ ン ト の ピ ー ク time を shortening, ピ ー ク を reduce し, damping constant amplitude を raised plus し た. When the <s:1> is attenuating, the fixed number <e:1> increases and the <s:1> relaxation rate <e:1> decreases. The と correlation <s:1> て た た た. Above よ り, various TKI は ヒ ト iPS heart muscle cells シ ー ト の atony handicap of を 発 lure し, review 価 project と し て モ ー シ ョ ン ベ ク ト ル の early relaxation velocity や Ca ト ラ ン ジ ェ ン ト の の early phase when the damping constant が useful と exam え ら れ た. In the <s:1> <s:1> 2 project, the intracellular Ca fascia cells were taken from 込みに dependent <s:1> relaxation obstacles を検 to extract <s:1> て ると ると for えられる examination.