Rolle der sterol regulatory element-binding proteins (SREBP) in der Regulation von Genen der Schilddrüsenhormonsynthese

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Studien der jüngeren Vergangenheit zeigen, dass die Serumcholesterinkonzentration den Schild-drüsenhormonstatus beeinflusst, ohne allerdings die Ursache hierfür zu kennen. Eigene Vorarbeiten deuten darauf hin, dass die sterol regulatory element-binding proteins (SREBP), welche die Expres- sion von Genen der Triglyzerid- und Cholesterinsynthese regulieren, auch an der Regulation von Genen beteiligt sind, die in der Schilddrüsenhormonsynthese involviert sind [z. B. Natrium-Iodid-Symporter (NIS), Thyroidperoxidase (TPO)]. So konnten durch experimentelle Hemmung der SREBP-Aktivität die mRNA-Konzentrationen von NIS und TPO in Schilddrüsenzellen vermindert werden. Ferner ergab eine Analyse der 5´-Promoterregionen von NIS und TPO, dass putative SREBP-responsive sterol response elements vorhanden sind. Eigene Vorarbeiten zeigen auch, dass Behandlung von Schilddrüsenzellen mit TSH, dem primären hormonellen Regulator der Schilddrüsen-funktion, zu einer Steigerung der mRNA-Konzentrationen der SREBP sowie deren Zielgenen führt. Darüber hinaus konnten im Rahmen einer ebenfalls durchgeführten Analyse der 5´-Promotorregionen der SREBP putative TSH-responsive cAMP-response elements nachgewiesen werden, was auf eine direkte transkriptionelle Regulation der SREBP durch TSH in Schilddrüsenzellen hindeutet. Dies liefert einen ersten Hinweis darauf, dass TSH die Funktion der Schilddrüsenzelle auch über eine Hoch-regulierung der SREBP stimulieren könnte und die SREBP offensichtlich nicht nur Gene der Lipidsyn-these sondern auch Gene der Schilddrüsenhormonsynthese transkriptionell aktivieren. Die Zielsetz-ung des beantragten Projektes besteht deshalb darin, die folgenden Hypothesen zu überprüfen: (1.) NIS und TPO sind SREBP-Zielgene in Schilddrüsenzellen, (2.) SREBP werden durch TSH reguliert und (3.) Cholesteringabe führt auch in vivo zu einer Hemmung der SREBP und infolge dessen zu einer verminderten Expression von NIS und TPO in der Schilddrüse. Insgesamt sollen die geplanten Untersuchungen einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung möglicher bislang unbekannter Mecha-nismen der Regulation der Schilddrüsenhormonsynthese leisten.