老化状態からの細胞増殖の回復を担う因子の探索

本研究では、抗酸化作用を有する医薬品を用いて、老化細胞が正常（若い）細胞のような増殖機能を回復する医薬品をスクリーニングし、増殖能回復現象を分子生物学的手法により分析し、その分子機構に与る因子を明らかにすることを目指す。本研究は、「老化から正常細胞への機能回復」という観点から、加齢性疾患を克服する治療法を提供しうる研究である。これまでの予備検討により、抗酸化作用を有するイデベノンなどの薬物にそのような作用があることを見出している。本年度は、スクリーニングする化合物数を増やし、新たな候補化合物としてnecrostatin誘導体を見出すことができた。necrostatin誘導体は、制御された細胞死の1つ形態であるnecroptosisを抑制する働きを有する化合物として知られており、その誘導体の1つであるNec-1sは、マウスの発毛促進作用があることも報告されている。これらnecrostatin誘導体の細胞死抑制作用は、その標的酵素であるRIPキナーゼの阻害作用によってRIPキナーゼの下流の細胞死シグナルが減衰することでもたらされると解釈されてきた。今回我々は、RIPキナーゼ非依存の細胞死抑制機構として、化合物自身が有する抗酸化作用の強さに着目し、necrostatin誘導体及びapoptosis阻害薬などの細胞死抑制薬の抗酸化活性を評価した。その結果、Nec-1及びNec-1iの2つの化合物はスーパーオキシドアニオンに対するラジカル除去能を有することが示唆された。スーパーオキシドアニオンは活性酸素種の1つであり、細胞内での酸化ストレスの一因でもある。抗酸化作用によってこれらを直接的に除去することが、細胞死の抑制に寄与している可能性がある。引き続き、培養細胞を用いてこれら薬物の細胞増殖機能への影響を解析していく予定である。

本研究では、抗酸化作用を有する医薬品を用いて、老化細胞が正常（若い）細胞のような増殖機能を回復する医薬品をスクリーニングし、増殖能回復現象を分子生物学的手法により分析し、その分子機構に与る因子を明らかにすることを目指す。本研究は、「老化から正常細胞への機能回復」という観点から、加齢性疾患を克服する治療法を提供しうる研究である。これまでの予備検討により、抗酸化作用を有するイデベノンなどの薬物にそのような作用があることを見出している。本年度は、スクリーニングする化合物数を増やし、新たな候補化合物としてnecrostatin誘導体を見出すことができた。necrostatin誘導体は、制御された細胞死の1つ形態であるnecroptosisを抑制する働きを有する化合物として知られており、その誘導体の1つであるNec-1sは、マウスの発毛促進作用があることも報告されている。これらnecrostatin誘導体の細胞死抑制作用は、その標的酵素であるRIPキナーゼの阻害作用によってRIPキナーゼの下流の細胞死シグナルが減衰することでもたらされると解釈されてきた。今回我々は、RIPキナーゼ非依存の細胞死抑制機構として、化合物自身が有する抗酸化作用の強さに着目し、necrostatin誘導体及びapoptosis阻害薬などの細胞死抑制薬の抗酸化活性を評価した。その結果、Nec-1及びNec-1iの2つの化合物はスーパーオキシドアニオンに対するラジカル除去能を有することが示唆された。スーパーオキシドアニオンは活性酸素種の1つであり、細胞内での酸化ストレスの一因でもある。抗酸化作用によってこれらを直接的に除去することが、細胞死の抑制に寄与している可能性がある。引き続き、培養細胞を用いてこれら薬物の細胞増殖機能への影響を解析していく予定である。