Optimierung und therapeutische Anwendung tumorselektiver siRNA Formulierungen gegen Komponenten des Wnt-Signalwegs in gastrointerstinalen Tumormodellen

针对胃肠道肿瘤模型中 Wnt 信号通路成分的肿瘤选择性 siRNA 制剂的优化和治疗应用

• 批准号: 96765526
• 负责人: Professor Dr. Manfred Ogris
• 金额: --
• 依托单位: Research group Clinical Pharmacy and Diagnostics
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2011-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/96765526?language=en
• 关键词: Optimierung; und; therapeutische; Anwendung; tumorselektiver

Ziel des Projekts ist die Entwicklung effizienter nukleinsäurebasierter Therapiestrategien in vivo. Der methodische Teil beinhaltet die Entwicklung synthetischer, polykationbasierender siRNA Transfervektoren. Kovalent an den Vektor gekoppelter Ligand Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF) ermöglicht den Tumor-zielgerichteten Transfer der siRNA nach systemischer Applikation in einem xenogenen (HepG2) Tumormodell. Die Verteilung der fluoreszenzmarkierten siRNA und die Effizienz des Target knock downs (Luziferase) erfolgt durch in vivo Imaging. Hierbei soll bei Maximierung der Bioverfügbarkeit und Effizienz im Tumor die Off- Target Toxizität minimiert werden. Im präklinisch-therapeutischen Teil werden in den jeweiligen Modellsystemen (HepG2, humanes Kolonkarzinom aus einer eigenen Sammlung gut charakterisierter, niedrig passagierter humaner Kolonkarzinom Zelllinien) funktionell relevante Komponenten des Wnt-Signalwegs durch tumorselektiven siRNA Transfer herunterreguliert. Die funktionelle Effizienz des in vivo- Targetings von ß-Catenin wird in den mit einem TOPflash-Konstrukt stabil transfizierten Tumorzellen verfolgt und mit den biologischen Effekten der Therapie (Tumorwachstum) korreliert. In einem syngenen CRC Metastasenmodell (CT26) wird sowohl der therapeutische Effekt durch siRNA Knockdown verfolgt als auch potentielle off-target Effekte durch siRNA Behandlung.

Ziel des projects ist die Entwicklung effizienter nukleinsäurebasierter体内治疗策略。本研究采用了一种基于siRNA转移的方法。配体表皮细胞生长因子（EGF） ermöglicht den肿瘤-细胞生长因子转移siRNA nsystem - emischer在einem xenogen （HepG2）肿瘤模型中的应用荧光标记siRNA和靶蛋白敲除酶（Luziferase）在体内显像中的应用。肿瘤脱靶死亡Toxizität最小值研究[j]。在präklinisch-therapeutischen Teil werden in den jeweiligen Modellsystemen （HepG2, humanes Kolonkarzinom zelllinen）特征肠特征，niedrig passagerter humaner Kolonkarzinom zelllinen)功能，以及相关的组件的Wnt-Signalwegs进行肿瘤选择性siRNA的非调控转移。在体内的作用-靶向von ß-Catenin在肿瘤细胞内的作用- TOPflash-Konstrukt稳定转移-肿瘤细胞内的作用-肿瘤细胞内的作用（Tumorwachstum）在einem syngenen CRC Metastasenmodell （CT26）中，cdcdsirna基因敲除的治疗效果与cdcdsirna基因敲除的潜在脱靶效应相同。