Construction of a breakthrough therapy drug for stress urinary incontinence using new model animals

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排尿機能改善因子のひとつであるエンリッチ環境 (enriched environment: EE) の作用機序を明らかにする一環として、カテコールアミン系に着目し、チロシンヒドロキシラーゼ阻害薬であるAMPT (α-methyl-p-tyrosine) を用いて、EE飼育した4-vinylcyclohexene diepoxide (VCD) 誘発性の閉経後モデルマウス（VCDマウス）の排尿機能に対するAMPTの影響について調べた。その結果、総排尿量はスタンダード環境（standard environment: SE）-生理食塩水群に比べ、SE-AMPT群で有意に増加した。また、EE-生理食塩水群の総排尿量は、EE-AMPT群との間に有意な変化はなかった。これらのことから、EEの排尿機能改善作用にカテコールアミン神経系は関与しない可能性が考えられる。また、VCDマウスで認められたAMPTによる総排尿量の有意な増加は、正常マウスでは認められなかったことから、AMPTの総排尿量増加作用は、閉経後という障害時においてのみ、選択的に認められる可能性が考えられた。また、ヒトの閉経後を反映すると考えられている、VCDの投与開始日から129日目以降のマウスの排尿機能障害に対するEEおよび排尿機能改善因子である非麻薬性中枢性鎮咳薬の改善作用を確認した。EEは、15週間から16週間の飼育で、障害の改善を確認した。また、非麻薬性中枢性鎮咳薬であるクロペラスチンは、20 mg/kgを28日間、1日1回の投与で排尿回数と最大尿流率を改善させることがわかった。また、EE飼育36週目のVCDマウスを用いて、脳内物質の発現と排尿機能パラメーターの関連性について予備的に検討したところ、海馬のBDNFの受容体であるtrkBの発現と1回排尿量の間に正の相関がある可能性が推察された。