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一酸化窒素によるカルシウム放出が誘導する神経細胞死の分子機構解析

一氧化氮释放钙诱导神经细胞死亡的分子机制分析

基本信息

批准号：
13J00025
负责人：
三上義礼
金额：
$ 2.76万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

１型リアノジン受容体（RyR1）は、ガスメディエータのひとつである一酸化窒素（NO）によってS-ニトロシル化修飾を受けて活性化し、小胞体から細胞質にカルシウムイオン（Ca2+）を放出する。この現象を「nitric oxide-induced calcium release（NICR）」という(Kakizawa et al., 2012)。S-ニトロシル化修飾を受けるシステイン残基は、マウスRyR1の3636番目に該当し、この部位をアラニンに置換したノックインマウスを用いて解析を進めた。本研究では、NICRと神経細胞死の関係を明らかにし、神経疾患の治療に向けて有効な戦略を見出すことを目的としている。本年度は、以下の成果を得た。１．カイニン酸誘発てんかんモデルマウスを作製し、海馬CA3領域における神経変性を野生型マウスとノックインマウスの間で比較した。いずれのマウスでもてんかん発作は同様に起こるが、カイニン酸投与24時間後の海馬CA3領域の神経変性は、ノックインマウスにおいて有意に軽減していた。２．NO放出ドナー化合物NOC7を初代培養神経細胞に作用させることによって誘導される神経細胞死が、RyR1阻害薬ダントロレンによって軽減した。３．カイニン酸誘発てんかんモデルマウスにおいて、ダントロレン投与により、海馬における神経変性が軽減した。以上の結果は、RyR1-Cys3636のS-ニトロシル化によるNICRとてんかんに伴う神経細胞死の関係を明らかにしたものである。さらに、RyR1がてんかん重積に伴う海馬硬化症の治療標的になりうることを示唆する。この成果を日本神経科学学会、日本薬理学会年会、日本生理学会大会にて発表した。これらの結果をまとめ、論文投稿中である。

Type 1 receptor (RyR1) is activated by S-nitrogenase (NO) modification and released from cytoplasm by Ca2 +. This phenomenon is called "nitric oxide-induced calcium release (NICR)"(Kakizawa et al., 2012)。S-NIR residues are replaced by S-NIR residues at position 3636. This study aims to clarify the relationship between NICR and neuronal death, and to explore the potential for treatment of neurological disorders. The following results were achieved during the year. 1. Comparison between wild type and hippocampus CA3 domain In the middle of the night, the brain of the hippocampus CA3 field changed after 24 hours of acid injection. 2. NOC7, a NOC-releasing compound, induces cell death and RyR1 inhibition in primary cultured neurons. 3. The changes in the brain of the hippocampus and the brain of the hippocampus are reduced. The above results show that RyR1-Cys3636 has a strong S-N-R relationship with neurocyte death. RyR1 and RyR1 are associated with the treatment of hippocampal sclerosis. The results were presented at the annual meeting of the Japan Society of Neuroscience, the Japan Society of Physiology, and the Japan Society of Physiology.これらの结果をまとめ、论文投稿中である。