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Therapeutic strategy for heart failure with preserved ejection fraction: Analysis of the signaling pathway involved in the cardioprotection through inter-organ interactions

射血分数保留性心力衰竭的治疗策略：通过器官间相互作用参与心脏保护的信号通路分析

基本信息

批准号：
21K06810
负责人：
三上義礼
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Toho University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

駆出率の保たれた心不全（HFpEF）の発症メカニズムは不明な点が多く、有効な治療法も確立していない。本研究では、臓器連関の観点からHFpEFの発症機解明と、その治療法を見出すことを目的として実施した。Streptozotocin（STZ）誘発１型糖尿病（T1DM）モデルマウスにおいて、STZ投与4週後（STZ-4W）に左室拡張機能障害が、8週後に加えて左室収縮機能障害が認められた。そこで心保護因子の作用低下が病態進行を促進するとの仮説を立て、心室において遺伝子発現が減少する分子を探索した。その結果、予想に反して、心保護因子のひとつであるNeuregulin-1 (NRG1) mRNAの発現がコントロール群に比べてSTZ-4W群で有意に上昇していた。免疫組織染色により、STZ-4W群の心室において、血管内皮、心内膜、心外膜にNRG1の局在が認められた。興味深いことに、STZ投与1週後から3週間インスリンを投与したマウスでは、心室のNRG1の発現量がControlレベルまで減少していた。続いて、NRG1の作用機序を解析するため、その受容体で心筋細胞に発現しているErbB2/4に着目した。抗ErbB2 (HER2) 受容体モノクローナル抗体製剤Trastuzumab (TRZ)を腹腔内投与しNRG1/ErbB2/4シグナルを阻害したところ、STZ-4Wマウスにおいて左室駆出率が有意に低下し、左室収縮機能障害が認められた。以上の結果から、NRG1はT1DMマウスで代償的に発現が増加し、NRG1/ErbB2/4経路を介した左室収縮機能の維持に寄与することが示唆された。

The incidence of HFpEF is unknown, and the treatment is established. The aim of this study is to clarify the pathogenesis of HFpEF and its treatment. Streptozotocin (STZ) induces type 1 diabetes mellitus (T1DM), left ventricular diastolic dysfunction 4 weeks after STZ administration (STZ-4W), and left ventricular systolic dysfunction 8 weeks after STZ administration. The role of cardiac protective factors in the development of disease is low, and molecular exploration of cardiac protective factors in the development of disease is low. As a result, the expression of Neuregulin-1 (NRG1) mRNA was significantly higher than that of STZ-4W. Immunohistochemical staining showed that STZ-4W group and NRG-1 were present in the ventricle, endothelium, endocardium and epicardium. 1 week after STZ administration, the amount of NRG1 in the ventricle decreased. The mechanism of action of NRG1 was analyzed, and ErbB2/4 was found in the receptor. Anti-ErbB2 (HER2) receptor antibody Trastuzumab (TRZ) was administered intraperitoneally to NRG1/ErbB2/4 to inhibit left ventricular ejection rate and left ventricular contraction dysfunction. These results indicate that NRG1 increases the occurrence of T1DM contractions and that NRG1/ErbB2/4 pathways maintain LV contractions.