環境因子による神経炎症に起因する海馬学習記憶関連遺伝子の発現機序解明

環境ストレスによる学習記憶障害のメカニズムと、エーテル型グリセロリン脂質であるプラズマローゲン (Pls)による学習記憶改善作用機序について以下のことが明らかになった。①前年度において、Plsを含む飼料で飼育したマウスの海馬では、Akt (PKB)やERK1/2、および脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現が増強し、モリス水迷路における空間認知学習行動が亢進していることが明らかにした。今年度は、Pls飼料で飼育したマウスの両側海馬にAkt阻害剤を微量注入すると、学習行動の改善が消失し、Aktの活性化とともにBDNFの発現も消失することを確認した。また、Pls飼育によってBDNFの転写促進因子であるリン酸化CREBの発現が海馬で増強し、これもAkt阻害剤によって消失すること、また、Pls飼育による学習行動の改善が両側海馬へのBDNFおよびその受容体であるTrkBの発現を阻害するshRNAレンチウイルスの微量注入で消失することを明らかにした。以上から、Pls→AktおよびERK1/2の活性化→CREBのリン酸化→BDNFの発現増強→学習行動の改善という経路が示唆された。②Plsによる神経細胞株および初代培養神経細胞の神経細胞死の機序として、PlsによるAktの活性化が重要であることを明らかにした。③プラズマローゲンの合成酵素であるGNPATの発現を阻害するshRNAレンチウイルスをマウスの両側海馬に注入すると、モリス水迷路学習行動が障害され、その機序としてCREBおよびBDNFの発現抑制が明らかになった。また、細胞膜のリピッドラフト解析により、リピッドラフトには非リピッドラフト部より豊富にPlsが存在すること、およびPls飼育によりリピッドラフトにTrkBの発現が増強することを明らかにした。

環境ストレスによる学習記憶障害のメカニズムと、エーテル型グリセロリン脂質であるプラズマローゲン (Pls)による学習記憶改善作用機序について以下のことが明らかになった。①前年度において、Plsを含む飼料で飼育したマウスの海馬では、Akt (PKB)やERK1/2、および脳由来神経栄養因子(BDNF)の発現が増強し、モリス水迷路における空間認知学習行動が亢進していることが明らかにした。今年度は、Pls飼料で飼育したマウスの両側海馬にAkt阻害剤を微量注入すると、学習行動の改善が消失し、Aktの活性化とともにBDNFの発現も消失することを確認した。また、Pls飼育によってBDNFの転写促進因子であるリン酸化CREBの発現が海馬で増強し、これもAkt阻害剤によって消失すること、また、Pls飼育による学習行動の改善が両側海馬へのBDNFおよびその受容体であるTrkBの発現を阻害するshRNAレンチウイルスの微量注入で消失することを明らかにした。以上から、Pls→AktおよびERK1/2の活性化→CREBのリン酸化→BDNFの発現増強→学習行動の改善という経路が示唆された。②Plsによる神経細胞株および初代培養神経細胞の神経細胞死の機序として、PlsによるAktの活性化が重要であることを明らかにした。③プラズマローゲンの合成酵素であるGNPATの発現を阻害するshRNAレンチウイルスをマウスの両側海馬に注入すると、モリス水迷路学習行動が障害され、その機序としてCREBおよびBDNFの発現抑制が明らかになった。また、細胞膜のリピッドラフト解析により、リピッドラフトには非リピッドラフト部より豊富にPlsが存在すること、およびPls飼育によりリピッドラフトにTrkBの発現が増強することを明らかにした。