COVID19: SARS-CoV-2 and ACE2 interaction in hypertension
COVID19:SARS-CoV-2 和 ACE2 在高血压中的相互作用
基本信息
- 批准号:10152313
- 负责人:
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- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-06-01 至 2023-05-31
- 项目状态:已结题
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- 关键词:2019-nCoVACE2AddressAdultAffectAgeAldosteroneAmericanAngiotensin II ReceptorAngiotensin-Converting Enzyme InhibitorsAngiotensinsAnosmiaBlood PressureBrainBrain hemorrhageCOVID-19COVID-19 mortalityCOVID-19 pandemicCOVID-19 susceptibilityCarboxypeptidaseCardiovascular systemCell Culture TechniquesCell membraneCellsCleaved cellClinicalClinical TrialsComplexCoronary heart diseaseCoronavirusCoronavirus InfectionsCoronavirus spike proteinDataDiabetes MellitusDown-RegulationEnzymesEpithelial CellsEventExperimental ModelsExposure toFamilyHumanHuman ResourcesHypertensionIn VitroIncidenceIndividualInfectionInflammationIschemiaKnock-in MouseLife StyleLightLosartanLungLysosomesMaintenanceMediatingMedicalMolecularMusNeuronsObesityPatientsPeptidesPeptidyl-Dipeptidase APharmaceutical PreparationsPharmacologyPopulationPredispositionPreventionPublic HealthReceptor ActivationReceptor, Angiotensin, Type 1Recording of previous eventsRenin-Angiotensin SystemReportingResourcesRisk FactorsRoleSARS-CoV-2 infectionSodium ChlorideSymptomsSystemTelemetryTestingTherapeuticTimeTransgenic MiceUbiquitinationUp-RegulationVasodilator AgentsVasopressinsVeteransViralVirusVirus DiseasesWateractive dutyangiotensin I (1-7)basecomorbiditydiabetic patienthigh riskhypertension treatmentimprovedin vivoinfection rateinhibitor/antagonistmembermouse modelneurogenic hypertensionnovel therapeutic interventionobese patientsoverexpressionpatient subsetspreservationpreventreceptortherapeutic evaluationtoolvascular bedvasoconstriction
项目摘要
The current COVID-19 pandemic is one of the most disruptive events in human history, caused by the SARS-
CoV-2 virus, member of the coronavirus family that uses angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), a
transmembrane carboxypeptidase identified as a member of the renin-angiotensin system (RAS) as an entry
point to the cells. Clinical reports suggest that pre-existing conditions such as hypertension, diabetes and obesity
predispose to COVID-19 mortality. Considering that these co-morbidities are highly prevalent in Veterans and
active duty personnel, these populations are at high risk of infection by SARS-CoV-2. The role of the brain RAS
in the maintenance of normal blood pressure (BP) and in the neuro-cardiovascular dysregulation leading to
hypertension has been firmly established. In addition, anosmia (loss of smell) is an early symptom of COVID-19
suggesting the brain is a primary target for SARS-CoV-2 infection. For the treatment of hypertension, two of the
most popular drug choices are ACE inhibitors (ACEI) and angiotensin-II (Ang-II) type 1 receptor (AT1R) blockers
(ARB). None of these classes of drugs have a direct effect on ACE2 activity, but there is evidence indicating that
they may alter long-term ACE2 expression levels and subcellular localization, suggesting that patients taking
these medications may be subject to more severe infections with SARS-CoV-2. Thus, clear data on the
relationship between ACE2 plasma membrane levels, SARS-CoV-2 and co-expression of other RAS members
are required to promptly adapt the therapy in this subset of patients. Beyond establishing ACE2 as a critical
player in the prevention of neurogenic hypertension, our group was the first to report that Ang-II mediates ACE2
internalization and degradation via AT1R activation. Thus, the hypothesis of this proposal is that ACE2-AT1R
complexes enhance SARS-CoV-2 infection in hypertensive Veterans while RAS blockers prevent ACE2
internalization and coronavirus infection. Taking advantage of unique resources, including a humanized
transgenic mouse expressing human ACE2 constitutively, we will determine whether AT1R contribute to SARS-
CoV-2 infection and whether ACEI and ARB reduce the incidence of COVID-19.
当前的新冠肺炎疫情是人类历史上最具破坏性的事件之一,由非典引发--
冠状病毒2型,冠状病毒家族的成员,使用血管紧张素转换酶2(ACE2),a
跨膜羧肽酶被确认为肾素-血管紧张素系统(RAS)的一员
指向单元格。临床报告表明,高血压、糖尿病和肥胖等先前存在的疾病
易患新冠肺炎死亡率。考虑到这些并存疾病在退伍军人和
这些人是现役人员,感染SARS-CoV-2的风险很高。脑RAS的作用
在维持正常血压(BP)和神经-心血管失调导致
高血压已经站稳了脚跟。此外,嗅觉障碍(嗅觉丧失)是新冠肺炎的早期症状
这表明大脑是SARS-CoV-2感染的主要目标。对于高血压的治疗,有两种
最受欢迎的药物是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素-II(Ang-II)1型受体(AT1R)阻滞剂
(ARB)。这些类别的药物都不会直接影响血管紧张素转换酶2的活性,但有证据表明
它们可能会改变ACE2的长期表达水平和亚细胞定位,这表明服用
这些药物可能会受到更严重的SARS-CoV-2感染。这样,就可以清除
血管紧张素转换酶2质膜水平与SARS-CoV-2及其他RAS成员共表达的关系
被要求迅速适应这一亚群患者的治疗。除了将ACE2确立为关键
在神经源性高血压的预防中发挥作用,我们小组首次报道了Ang-II介导血管紧张素转换酶2
通过AT1R激活内化和降解。因此,这一提议的假设是ACE2-AT1R
复合体增强高血压退伍军人SARS-CoV-2感染而RAS阻滞剂预防ACE2
内化与冠状病毒感染。利用独特的资源,包括人性化的
我们将确定AT1R是否在SARS中起作用。
冠状病毒2型感染以及血管紧张素转换酶I和ARB是否降低新冠肺炎的发生率。
项目成果
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