Probing Heterogeneity of Alzheimer's disease using iPSCs

使用 iPSC 探索阿尔茨海默病的异质性

• 批准号: 10159823
• 负责人: Tracy L YOUNG-PEARSE
• 金额: $ 48.92万
• 依托单位: BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-15 至 2023-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10159823
• 关键词: Address; Adult; Age of Onset; Aging; Alzheimer' s Disease; Alzheimer' s disease pathology; Alzheimer' s disease patient; Amyloid; Amyloid beta-Protein; Astrocytes; Autopsy; Brain; Brain Pathology; Categories; Cell Line; Cell model; Cells; Cellular Assay; Cerebral cortex; Cleaved cell; Clinical; Clinical Data; Clinical Trials; Coculture Techniques; Cognition; Cognitive; Coupled; Data; Data Set; Degenerative Disorder; Dementia; Deterioration; Diagnostic; Disease; Early Intervention; Early intervention trials; Enzyme-Linked Immunosorbent Assay; Enzymes; Etiology; Functional disorder; Funding Agency; Generations; Genes; Genetic; Goals; Heterogeneity; Human; INPPL1 gene; Impaired cognition; In Vitro; Individual; Induced pluripotent stem cell derived neurons; Inherited; Inositol; Intervention; Late Onset Alzheimer Disease; Location; Maps; Measurement; Measures; Memory; Memory Loss; Methods; Microglia; Missense Mutation; Modeling; Molecular; Molecular Profiling; Mutation; Nerve Degeneration; Neurodegenerative Disorders; Neurofibrillary Tangles; Neuroglia; Neurons; Outcome; Pathogenesis; Pathologic; Pathologist; Pathology; Pathway Analysis; Pathway interactions; Peptide Hydrolases; Phenotype; Phosphoric Monoester Hydrolases; Play; Predisposition; Presenile Alzheimer Dementia; Prosencephalon; Protein Precursors; Proteome; Proteomics; Risk; Risk Factors; Role; Senile Plaques; Series; Signal Pathway; Statistical Models; Study Subject; Subgroup; Susceptibility Gene; System; Systems Biology; Tauopathies; Testing; Therapeutic Intervention; Western Blotting; aged; brain cell; brain tissue; chemokine; cohort; comorbidity; cytokine; early detection biomarkers; early onset; extracellular; familial Alzheimer disease; genome wide association study; glial activation; human subject; hyperphosphorylated tau; improved; induced pluripotent stem cell; induced pluripotent stem cell technology; inositol-1,4,5-trisphosphate 5-phosphatase; neuropathology; neurotoxic; novel; patient population; patient subsets; phosphoinositide-3,4,5-triphosphate; phosphoinositide-3,4-bisphosphate; predictive marker; presenilin; prognostic tool; religious order study; stem cells; symptom management; targeted treatment; tau Proteins; tau-1; therapeutic development; therapeutically effective; transcriptome; transcriptome sequencing; transcriptomics

Alzheimer’s  disease  (AD)  is  a  neurodegenerative  disorder  characterized  by  dysfunction  and  deterioration  of  neurons  resulting  in  loss  of  memory  and  progressive  cognitive  decline.  Current  treatments  are  aimed  only  at  symptom management. Three barriers to effective therapeutic development include: 1) a lack of definition of the  heterogeneity of AD pathogenesis, 2) a lack of highly predictive biomarkers to facilitate early intervention, and  3)  a  need  to  identify  pathways  involved  in  cognitive  decline  and  AD  that  can  be  targeted  for  therapeutic  intervention. We are using induced pluripotent stem cell (iPSC) technology coupled to comprehensive studies of  patient  populations  to  interrogate  the  cellular  and  molecular  mechanisms  underlying  AD  in  an  effort  to  break  down these barriers. We propose that there exist multiple forms of AD that have different underlying causes, and  that  multiple  therapeutic  interventions  may  be  needed  to  address  disparate  etiologies.  Through  other  funding  sources, we have generated 50 iPSC lines from two cohorts, the Religious Order Study (ROS) and the Memory  and  Aging  Project  (MAP).  Here,  we  propose  to  study  these  lines,  where  we  focus  upon  three  categories  of  subjects  that  lie  on  the  extreme  ends  of  the  pathological  spectrum:  1)  no  brain  pathology,  not  cognitively  impaired, 2) high pathology not cognitively impaired, and 3) high pathology, late onset Alzheimer’s disease. In  addition,  we  have  generated  and/or  collected  iPSC  lines  from  familial  AD  subjects,  which  will  be  analyzed  in  parallel.  Using  iPSC  derived  neurons,  astrocytes,  and  microglia  from  60  human  subjects,  we  will  measure  AD  relevant  outcomes  (Aβ,  p-­tau,  cytokines/chemokines)  in  Aim  1  and  acquire  unbiased  transcriptomic  and  proteomic data in Aim 2. These data will be integrated with clinical data, neuropathology data, and genetic data  acquired from the same subjects from whom the cells were derived using multiple computational approaches.  We hypothesize that: 1) Some pathological findings in the postmortem brain can be predicted by in vitro cellular  assays on iPSC derived neurons and glia (Aim 1), and 2) Both neuropathology and cognitive decline in some  human  subjects  can  be  predicted  by  transcriptomic  and  proteomic  level  network  analyses  of  iPSC  derived  neurons and glia. Preliminary data from 12 lines supports the premise that iPSC-­derived cells will capture certain  cell and molecular signatures that define subgroups of aged adults. Data from all 50 ROS/MAP lines and EOAD  models  generated  in  aims  1  and  2  will  provide  a  well-­defined  framework  to  address  mechanistic  questions  regarding  AD.  In  Aim  3  we  will  leverage  the  deeply  characterized  set  of  iPSC-­derived  cultures  to  address  the  hypothesis that dysregulated inositol 5-­phosphatase activity of INPP5D (SHIP1) and/or INPPL1 (SHIP2) leads  to an elevated risk for LOAD in a subset of subjects. Through these studies, we aim to evaluate whether iPSC-­ derived cells can act as a diagnostic or prognostic tool for cognitive decline and AD, and begin to address the  cell and molecular mechanisms underlying heterogeneity in LOAD.

阿尔茨海默氏病(AD)是一种常见的神经退行性疾病，其特征是神经功能障碍和脑功能恶化。 神经元导致记忆能力的丧失和进行性的认知能力下降。目前的治疗方法通常只针对儿童。 症状和管理。有效的治疗药物开发的三个障碍包括：1)缺乏对药物的定义。 阿尔茨海默病发病机制的异质性，(2)缺乏具有高度预测性的生物标记物，以促进早期干预、治疗和治疗。 3)我们需要进一步确定参与认知功能下降的途径，以及不能有针对性地用于治疗的途径。 干预。我们正在使用人工诱导的多能干细胞移植(IPSC)技术，并将其结合起来进行全面的临床研究。 患者群体将继续询问潜在的AD患者的细胞学和分子生物学机制，以进一步努力解决这一问题。 通过这些障碍，我们可以提出，不存在多种形式的AD，它们具有不同的潜在原因、影响和影响。 这意味着可能需要多种治疗性医疗干预措施，以解决不同的病因。通过其他医疗资金。 消息来源说，我们已经从两个不同的队列中产生了大约50条iPSC线路，包括宗教秩序和学习秩序(ROS)以及最新的记忆。 以及老龄化工程(MAP)。在这里，我们建议对这些线进行深入研究，其中我们将重点关注以下三个方面。 受试者认为，他们依赖于病理图谱的极端结局：1)没有大脑病理，没有认知方面的障碍。 损害，2)高病理不包括认知损害，3)高病理，阿尔茨海默病起病晚。 此外，我们还从家族性阿尔茨海默病受试者那里收集了和/或收集的iPSC系列产品线，这些产品将在未来进行进一步分析。 平行。通过使用iPSC从60多名人类健康受试者中提取的神经元、星形胶质细胞、神经元和小胶质细胞，我们将进一步测量AD。 相关的结果(Aβ，P-tau，细胞因子/趋化因子)在目标1中发挥作用，并获得公正的转录和转录因子。 蛋白质组学数据将在Aim 2中发布。其中这些数据将与临床数据、神经病理学数据、生物和遗传数据进一步整合。 从相同的受试者那里获得的数据，以及这些细胞是从谁那里获得的，是通过使用多种计算机技术方法得出的。 我们假设：(1)在死后的大脑中，一些病理改变是无法通过体外和细胞内的实验来预测的。 对iPSC衍生的神经元和神经胶质细胞的分析表明，在某些情况下，神经病理改变和认知能力下降。 通过对IPSC衍生的转录水平和蛋白质组水平的网络分析，可以很好地预测人类基因组的受试者。 神经元和神经胶质细胞。来自12个细胞系的初步数据支持这样一个假设，即iPSC来源的干细胞将不会捕获某些特定的细胞。 细胞基因组和分子生物学签名可以定义老年人的亚群。他们的数据来自所有50个ROS/MAP细胞系和Eoad。 在其目标1中生成的模型和在2中生成的模型将为它们提供一个定义良好的模型框架，以更好地解决这些机械性的问题。 关于公元3年，我们将充分利用一套由iPSC衍生的互联网文化，以解决这一问题。 假说是INPP5D基因(SHIP1)和/或INPPL1基因(SHIP2)的肌醇和5-磷酸酶活性异常导致的。 通过这些研究，我们的目标是更好地评估是否存在IPSC-？ 派生的干细胞可以作为认知功能下降的早期诊断工具或预后预测工具，并开始解决这一问题。 细胞遗传和分子生物学机制是体内潜在的细胞异质性的基础。