Probing Heterogeneity of Alzheimer's disease using iPSCs

点击翻译按钮获取中文摘要

Alzheimer’s  disease  (AD)  is  a  neurodegenerative  disorder  characterized  by  dysfunction  and  deterioration  of  neurons  resulting  in  loss  of  memory  and  progressive  cognitive  decline.  Current  treatments  are  aimed  only  at  symptom management. Three barriers to effective therapeutic development include: 1) a lack of definition of the  heterogeneity of AD pathogenesis, 2) a lack of highly predictive biomarkers to facilitate early intervention, and  3)  a  need  to  identify  pathways  involved  in  cognitive  decline  and  AD  that  can  be  targeted  for  therapeutic  intervention. We are using induced pluripotent stem cell (iPSC) technology coupled to comprehensive studies of  patient  populations  to  interrogate  the  cellular  and  molecular  mechanisms  underlying  AD  in  an  effort  to  break  down these barriers. We propose that there exist multiple forms of AD that have different underlying causes, and  that  multiple  therapeutic  interventions  may  be  needed  to  address  disparate  etiologies.  Through  other  funding  sources, we have generated 50 iPSC lines from two cohorts, the Religious Order Study (ROS) and the Memory  and  Aging  Project  (MAP).  Here,  we  propose  to  study  these  lines,  where  we  focus  upon  three  categories  of  subjects  that  lie  on  the  extreme  ends  of  the  pathological  spectrum:  1)  no  brain  pathology,  not  cognitively  impaired, 2) high pathology not cognitively impaired, and 3) high pathology, late onset Alzheimer’s disease. In  addition,  we  have  generated  and/or  collected  iPSC  lines  from  familial  AD  subjects,  which  will  be  analyzed  in  parallel.  Using  iPSC  derived  neurons,  astrocytes,  and  microglia  from  60  human  subjects,  we  will  measure  AD  relevant  outcomes  (Aβ,  p-­tau,  cytokines/chemokines)  in  Aim  1  and  acquire  unbiased  transcriptomic  and  proteomic data in Aim 2. These data will be integrated with clinical data, neuropathology data, and genetic data  acquired from the same subjects from whom the cells were derived using multiple computational approaches.  We hypothesize that: 1) Some pathological findings in the postmortem brain can be predicted by in vitro cellular  assays on iPSC derived neurons and glia (Aim 1), and 2) Both neuropathology and cognitive decline in some  human  subjects  can  be  predicted  by  transcriptomic  and  proteomic  level  network  analyses  of  iPSC  derived  neurons and glia. Preliminary data from 12 lines supports the premise that iPSC-­derived cells will capture certain  cell and molecular signatures that define subgroups of aged adults. Data from all 50 ROS/MAP lines and EOAD  models  generated  in  aims  1  and  2  will  provide  a  well-­defined  framework  to  address  mechanistic  questions  regarding  AD.  In  Aim  3  we  will  leverage  the  deeply  characterized  set  of  iPSC-­derived  cultures  to  address  the  hypothesis that dysregulated inositol 5-­phosphatase activity of INPP5D (SHIP1) and/or INPPL1 (SHIP2) leads  to an elevated risk for LOAD in a subset of subjects. Through these studies, we aim to evaluate whether iPSC-­ derived cells can act as a diagnostic or prognostic tool for cognitive decline and AD, and begin to address the  cell and molecular mechanisms underlying heterogeneity in LOAD.