Probing Heterogeneity of Alzheimer's disease using iPSCs

使用 iPSC 探索阿尔茨海默病的异质性

• 批准号: 9923549
• 负责人: Tracy L YOUNG-PEARSE
• 金额: $ 52.46万
• 依托单位: BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-15 至 2023-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9923549
• 关键词: Address; Adult; Age of Onset; Aging; Alzheimer' s Disease; Alzheimer' s disease pathology; Alzheimer' s disease patient; Amyloid; Amyloid beta-Protein; Astrocytes; Autopsy; Brain; Brain Pathology; Categories; Cell Line; Cell model; Cells; Cellular Assay; Cerebral cortex; Cleaved cell; Clinical; Clinical Data; Clinical Trials; Coculture Techniques; Cognition; Cognitive; Coupled; Data; Data Set; Degenerative Disorder; Dementia; Deterioration; Diagnostic; Disease; Early Intervention; Early intervention trials; Enzyme-Linked Immunosorbent Assay; Enzymes; Etiology; Functional disorder; Funding Agency; Generations; Genes; Genetic; Goals; Heterogeneity; Human; INPPL1 gene; Impaired cognition; In Vitro; Individual; Inherited; Inositol; Intervention; Late Onset Alzheimer Disease; Location; Maps; Measurement; Measures; Memory; Memory Loss; Methods; Microglia; Missense Mutation; Modeling; Molecular; Molecular Profiling; Mutation; Nerve Degeneration; Neurodegenerative Disorders; Neurofibrillary Tangles; Neuroglia; Neurons; Outcome; Pathogenesis; Pathologic; Pathologist; Pathology; Pathway Analysis; Pathway interactions; Peptide Hydrolases; Phenotype; Phosphoric Monoester Hydrolases; Play; Predisposition; Presenile Alzheimer Dementia; Prosencephalon; Protein Precursors; Proteome; Proteomics; Risk; Risk Factors; Role; Senile Plaques; Series; Signal Pathway; Statistical Models; Study Subject; Subgroup; Susceptibility Gene; System; Systems Biology; Tauopathies; Testing; Therapeutic Intervention; Treatment Efficacy; Western Blotting; aged; brain cell; brain tissue; chemokine; cohort; comorbidity; cytokine; early detection biomarkers; early onset; extracellular; familial Alzheimer disease; genome wide association study; glial activation; human subject; hyperphosphorylated tau; improved; induced pluripotent stem cell; inositol-1,4,5-trisphosphate 5-phosphatase; neuropathology; neurotoxic; novel; patient population; patient subsets; phosphoinositide-3,4,5-triphosphate; phosphoinositide-3,4-bisphosphate; predictive marker; presenilin; prognostic tool; religious order study; stem cell technology; stem cells; symptom management; targeted treatment; tau Proteins; tau-1; therapeutic development; transcriptome; transcriptome sequencing; transcriptomics

Alzheimer’s  disease  (AD)  is  a  neurodegenerative  disorder  characterized  by  dysfunction  and  deterioration  of  neurons  resulting  in  loss  of  memory  and  progressive  cognitive  decline.  Current  treatments  are  aimed  only  at  symptom management. Three barriers to effective therapeutic development include: 1) a lack of definition of the  heterogeneity of AD pathogenesis, 2) a lack of highly predictive biomarkers to facilitate early intervention, and  3)  a  need  to  identify  pathways  involved  in  cognitive  decline  and  AD  that  can  be  targeted  for  therapeutic  intervention. We are using induced pluripotent stem cell (iPSC) technology coupled to comprehensive studies of  patient  populations  to  interrogate  the  cellular  and  molecular  mechanisms  underlying  AD  in  an  effort  to  break  down these barriers. We propose that there exist multiple forms of AD that have different underlying causes, and  that  multiple  therapeutic  interventions  may  be  needed  to  address  disparate  etiologies.  Through  other  funding  sources, we have generated 50 iPSC lines from two cohorts, the Religious Order Study (ROS) and the Memory  and  Aging  Project  (MAP).  Here,  we  propose  to  study  these  lines,  where  we  focus  upon  three  categories  of  subjects  that  lie  on  the  extreme  ends  of  the  pathological  spectrum:  1)  no  brain  pathology,  not  cognitively  impaired, 2) high pathology not cognitively impaired, and 3) high pathology, late onset Alzheimer’s disease. In  addition,  we  have  generated  and/or  collected  iPSC  lines  from  familial  AD  subjects,  which  will  be  analyzed  in  parallel.  Using  iPSC  derived  neurons,  astrocytes,  and  microglia  from  60  human  subjects,  we  will  measure  AD  relevant  outcomes  (Aβ,  p-­tau,  cytokines/chemokines)  in  Aim  1  and  acquire  unbiased  transcriptomic  and  proteomic data in Aim 2. These data will be integrated with clinical data, neuropathology data, and genetic data  acquired from the same subjects from whom the cells were derived using multiple computational approaches.  We hypothesize that: 1) Some pathological findings in the postmortem brain can be predicted by in vitro cellular  assays on iPSC derived neurons and glia (Aim 1), and 2) Both neuropathology and cognitive decline in some  human  subjects  can  be  predicted  by  transcriptomic  and  proteomic  level  network  analyses  of  iPSC  derived  neurons and glia. Preliminary data from 12 lines supports the premise that iPSC-­derived cells will capture certain  cell and molecular signatures that define subgroups of aged adults. Data from all 50 ROS/MAP lines and EOAD  models  generated  in  aims  1  and  2  will  provide  a  well-­defined  framework  to  address  mechanistic  questions  regarding  AD.  In  Aim  3  we  will  leverage  the  deeply  characterized  set  of  iPSC-­derived  cultures  to  address  the  hypothesis that dysregulated inositol 5-­phosphatase activity of INPP5D (SHIP1) and/or INPPL1 (SHIP2) leads  to an elevated risk for LOAD in a subset of subjects. Through these studies, we aim to evaluate whether iPSC-­ derived cells can act as a diagnostic or prognostic tool for cognitive decline and AD, and begin to address the  cell and molecular mechanisms underlying heterogeneity in LOAD.

阿尔茨海默氏病（AD）是一种神经退行性疾病，其特征在于神经系统的功能障碍和退化。 神经元导致记忆丧失和进行性认知衰退。目前的治疗方法仅针对 有效治疗发展的三个障碍包括：1）缺乏对症状的定义， AD发病机制的异质性，2）缺乏高度预测性的生物标志物以促进早期干预，以及 3)需要确定参与认知下降和AD的途径，这些途径可以作为治疗的靶点。 我们正在使用诱导多能干细胞（iPSC）技术，并结合对 患者群体询问AD的细胞和分子机制， 我们认为，存在多种形式的AD，它们具有不同的根本原因， 可能需要多种治疗干预来解决不同的病因。通过其他资金 来源，我们已经从两个队列中产生了50个iPSC系，即宗教秩序研究（ROS）和记忆研究（MLS）。 和老龄化项目（MAP）。在这里，我们建议研究这些线，我们专注于三类 处于病理谱极端的受试者：1）没有大脑病理，没有认知 在一些实施方案中，所述高病理性阿尔茨海默病包括：1）认知受损的高病理性阿尔茨海默病，2）未认知受损的高病理性阿尔茨海默病，和3）高病理性晚发性阿尔茨海默病。 此外，我们已经从家族性AD受试者中产生和/或收集了iPSC系，将在 使用来自60名人类受试者的iPSC衍生的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，我们将测量AD Aim 1中的相关结果（Aβ，p-tau，细胞因子/趋化因子），并获得无偏倚的转录组学和 目标2中的蛋白质组数据。这些数据将与临床数据、神经病理学数据和遗传数据相结合 使用多种计算方法从细胞来源的同一受试者中获得。 我们假设：1）死后脑组织的某些病理学发现可以通过体外细胞学方法预测。 对iPSC衍生的神经元和神经胶质细胞的测定（目的1），和2）在一些实验中， 人类受试者可以通过iPSC衍生的转录组学和蛋白质组学水平的网络分析来预测， 来自12个细胞系的初步数据支持这样的前提，即iPSC-β衍生的细胞将捕获某些神经元和神经胶质细胞。 所有50个ROS/MAP系和EOAD的数据 目标1和目标2中产生的模型将提供一个定义明确的框架来解决机械问题。 在目标3中，我们将利用一组具有深刻特征的iPSC-β衍生培养物来解决 假设INPP 5D（SHIP 1）和/或INPPL 1（SHIP 2）的肌醇5-磷酸酶活性失调导致 通过这些研究，我们的目标是评估iPSC是否会增加LOAD的风险。 衍生的细胞可以作为认知衰退和AD的诊断或预后工具，并且开始解决 LOAD异质性的细胞和分子机制。