Probing Heterogeneity of Alzheimer's disease using iPSCs

使用 iPSC 探索阿尔茨海默病的异质性

• 批准号: 10400951
• 负责人: Tracy L YOUNG-PEARSE
• 金额: $ 48.93万
• 依托单位: BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-07-15 至 2023-05-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10400951
• 关键词: Address; Adult; Age of Onset; Aging; Alzheimer' s Disease; Alzheimer' s disease pathology; Alzheimer' s disease patient; Amyloid; Amyloid beta-Protein; Astrocytes; Autopsy; Brain; Brain Pathology; Categories; Cell Line; Cell model; Cells; Cellular Assay; Cerebral cortex; Clinical; Clinical Data; Clinical Trials; Coculture Techniques; Cognition; Cognitive; Coupled; Data; Data Set; Degenerative Disorder; Dementia; Deterioration; Disease; Early Intervention; Early Onset Alzheimer Disease; Early intervention trials; Enzyme-Linked Immunosorbent Assay; Enzymes; Etiology; Functional disorder; Funding Agency; Generations; Genes; Genetic; Goals; Heterogeneity; Human; INPPL1 gene; Impaired cognition; In Vitro; Individual; Induced pluripotent stem cell derived neurons; Inherited; Inositol; Intervention; Late Onset Alzheimer Disease; Location; Maps; Measurement; Measures; Memory; Memory Loss; Methods; Microglia; Missense Mutation; Modeling; Molecular; Molecular Profiling; Mutation; Nerve Degeneration; Neurodegenerative Disorders; Neurofibrillary Tangles; Neuroglia; Neurons; Outcome; Pathogenesis; Pathologic; Pathologist; Pathology; Pathway Analysis; Pathway interactions; Peptide Hydrolases; Phenotype; Phosphoric Monoester Hydrolases; Play; Predisposition; Prosencephalon; Protein Precursors; Proteome; Proteomics; Risk; Risk Factors; Role; Senile Plaques; Series; Signal Pathway; Statistical Models; Study Subject; Subgroup; Susceptibility Gene; System; Systems Biology; Tauopathies; Testing; Therapeutic Intervention; Western Blotting; aged; brain cell; brain tissue; chemokine; cohort; comorbidity; cytokine; diagnostic tool; early detection biomarkers; early onset; extracellular; familial Alzheimer disease; genome wide association study; glial activation; human subject; hyperphosphorylated tau; improved; induced pluripotent stem cell; induced pluripotent stem cell technology; inositol-1,4,5-trisphosphate 5-phosphatase; neuropathology; neurotoxic; novel; patient population; patient subsets; phosphoinositide-3,4,5-triphosphate; phosphoinositide-3,4-bisphosphate; predictive marker; presenilin; prognostic tool; religious order study; stem cells; symptom management; targeted treatment; tau Proteins; tau-1; therapeutic development; therapeutically effective; transcriptome; transcriptome sequencing; transcriptomics

Alzheimer’s  disease  (AD)  is  a  neurodegenerative  disorder  characterized  by  dysfunction  and  deterioration  of  neurons  resulting  in  loss  of  memory  and  progressive  cognitive  decline.  Current  treatments  are  aimed  only  at  symptom management. Three barriers to effective therapeutic development include: 1) a lack of definition of the  heterogeneity of AD pathogenesis, 2) a lack of highly predictive biomarkers to facilitate early intervention, and  3)  a  need  to  identify  pathways  involved  in  cognitive  decline  and  AD  that  can  be  targeted  for  therapeutic  intervention. We are using induced pluripotent stem cell (iPSC) technology coupled to comprehensive studies of  patient  populations  to  interrogate  the  cellular  and  molecular  mechanisms  underlying  AD  in  an  effort  to  break  down these barriers. We propose that there exist multiple forms of AD that have different underlying causes, and  that  multiple  therapeutic  interventions  may  be  needed  to  address  disparate  etiologies.  Through  other  funding  sources, we have generated 50 iPSC lines from two cohorts, the Religious Order Study (ROS) and the Memory  and  Aging  Project  (MAP).  Here,  we  propose  to  study  these  lines,  where  we  focus  upon  three  categories  of  subjects  that  lie  on  the  extreme  ends  of  the  pathological  spectrum:  1)  no  brain  pathology,  not  cognitively  impaired, 2) high pathology not cognitively impaired, and 3) high pathology, late onset Alzheimer’s disease. In  addition,  we  have  generated  and/or  collected  iPSC  lines  from  familial  AD  subjects,  which  will  be  analyzed  in  parallel.  Using  iPSC  derived  neurons,  astrocytes,  and  microglia  from  60  human  subjects,  we  will  measure  AD  relevant  outcomes  (Aβ,  p-­tau,  cytokines/chemokines)  in  Aim  1  and  acquire  unbiased  transcriptomic  and  proteomic data in Aim 2. These data will be integrated with clinical data, neuropathology data, and genetic data  acquired from the same subjects from whom the cells were derived using multiple computational approaches.  We hypothesize that: 1) Some pathological findings in the postmortem brain can be predicted by in vitro cellular  assays on iPSC derived neurons and glia (Aim 1), and 2) Both neuropathology and cognitive decline in some  human  subjects  can  be  predicted  by  transcriptomic  and  proteomic  level  network  analyses  of  iPSC  derived  neurons and glia. Preliminary data from 12 lines supports the premise that iPSC-­derived cells will capture certain  cell and molecular signatures that define subgroups of aged adults. Data from all 50 ROS/MAP lines and EOAD  models  generated  in  aims  1  and  2  will  provide  a  well-­defined  framework  to  address  mechanistic  questions  regarding  AD.  In  Aim  3  we  will  leverage  the  deeply  characterized  set  of  iPSC-­derived  cultures  to  address  the  hypothesis that dysregulated inositol 5-­phosphatase activity of INPP5D (SHIP1) and/or INPPL1 (SHIP2) leads  to an elevated risk for LOAD in a subset of subjects. Through these studies, we aim to evaluate whether iPSC-­ derived cells can act as a diagnostic or prognostic tool for cognitive decline and AD, and begin to address the  cell and molecular mechanisms underlying heterogeneity in LOAD.

阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，其特征是神经功能障碍和恶化  神经元导致记忆丧失和认知能力进行性下降。  目前的治疗仅针对  症状管理。 有效治疗开发的三个障碍包括：1）缺乏对治疗的定义  AD 发病机制的异质性，2) 缺乏高度预测性的生物标志物来促进早期干预，以及  3) 需要确定与认知衰退和 AD 相关的途径，这些途径可以作为治疗的目标  干涉。 我们正在使用诱导多能干细胞 (iPSC) 技术，并结合以下方面的综合研究：  患者群体探究 AD 背后的细胞和分子机制，努力打破 AD  冲破这些障碍。 我们认为存在多种形式的 AD，它们具有不同的根本原因，并且  可能需要多种治疗干预措施来解决不同的病因。  通过其他资金  根据消息来源，我们从宗教秩序研究 (ROS) 和记忆这两个队列中生成了 50 个 iPSC 系  和老龄化项目（MAP）。  在这里，我们建议研究这些路线，其中我们重点关注三类  处于病理谱最极端的受试者：1）没有大脑病理学，没有认知病理学  受损，2) 高度病理，无认知障碍，以及 3) 高度病理，迟发性阿尔茨海默氏病。 在  此外，我们还从家族 AD 受试者中生成和/或收集了 iPSC 系，这些系将在  平行线。  使用来自 60 名人类受试者的 iPSC 衍生的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞，我们将测量 AD  目标 1 中的相关结果（Aβ、p-tau、细胞因子/趋化因子）并获得公正的转录组学和  目标 2 中的蛋白质组数据。这些数据将与临床数据、神经病理学数据和遗传数据整合  使用多种计算方法从细胞来源的同一受试者获得。  我们假设：1）死后大脑中的一些病理结果可以通过体外细胞预测  对 iPSC 衍生的神经元和神经胶质细胞进行检测（目标 1）和 2）某些人的神经病理学和认知能力下降  人类受试者可以通过 iPSC 衍生的转录组和蛋白质组水平网络分析进行预测  神经元和神经胶质细胞。 来自 12 个细胞系的初步数据支持 iPSC 衍生细胞将捕获某些特定的前提  定义老年人亚群的细胞和分子特征。 来自所有 50 条 ROS/MAP 线和 EOAD 的数据  目标 1 和 2 生成的模型将提供一个明确定义的框架来解决机械问题  关于广告。  在目标 3 中，我们将利用一组经过深入表征的 iPSC 衍生培养物来解决  假设 INPP5D (SHIP1) 和/或 INPPL1 (SHIP2) 的肌醇 5-磷酸酶活性失调导致  导致部分受试者的负荷风险升高。 通过这些研究，我们的目标是评估 iPSC 是否 衍生细胞可以作为认知衰退和 AD 的诊断或预后工具，并开始解决  负载异质性背后的细胞和分子机制。