Regulation of de novo purine synthesis by the MAPK/ERK pathway

MAPK/ERK 途径对嘌呤从头合成的调节

• 批准号: 10321274
• 负责人: Issam BEN-SAHRA
• 金额: $ 33.18万
• 依托单位: NORTHWESTERN UNIVERSITY AT CHICAGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-01-01 至 2024-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10321274
• 关键词: Acute; Adipocytes; Alzheimer' s Disease; Biochemical; Biogenesis; Biological Assay; Biological Markers; Biology; Biomass; Bone Marrow; CD3 Antigens; CD8B1 gene; Cancer cell line; Catabolic Process; Cell Cycle Progression; Cell Differentiation process; Cell Proliferation; Cell membrane; Cell physiology; Cells; Cellular Metabolic Process; Chemicals; Complex; DNA biosynthesis; Data; Diabetes Mellitus; Disease; Environment; Enzymes; Epithelial; Event; FRAP1 gene; Genetic Transcription; Glutamine; Goals; Growth; Growth Factor; Guanosine Triphosphate; Hela Cells; Homeostasis; Human Cell Line; In Vitro; Isotopes; Knock-out; MAP Kinase Gene; MEK inhibition; MEKs; Malignant Neoplasms; Mammalian Cell; Measures; Mediating; Metabolic; Metabolic Control; Metabolic Diseases; Metabolic Pathway; Metabolism; Mitogens; Molecular; Nerve Degeneration; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Normal Cell; Nucleic Acids; Nucleotides; Nutrient; Obesity; Oncogenic; Organism; Pathologic; Pathology; Pathway interactions; Phosphorylation; Phosphotransferases; Physiological; Play; Positioning Attribute; Post-Translational Protein Processing; Process; Production; Proliferating; Protein-Serine-Threonine Kinases; Proteins; Proteomics; Purines; Pyrimidine; Pyrimidines; RNA chemical synthesis; Ras/Raf; Recurrence; Regulation; Ribosomes; Role; Science; Signal Pathway; Signal Transduction; Spleen; System; T-Lymphocyte; Therapeutic Intervention; Time; Tissues; Tracer; Western Blotting; base; c-myc Genes; cancer type; cell growth; cytokine; fighting; human disease; inhibitor; insight; interest; isotope incorporation; liquid chromatography mass spectrometry; macromolecule; metabolomics; mutant; novel therapeutic intervention; nucleotide metabolism; personalized therapeutic; phosphoproteomics; purine metabolism; raf Kinases; reconstitution; resistance mechanism; response; therapeutic target; transcription factor

PROJECT SUMMARY   Cells  and  organisms  must  coordinate  their  metabolic  activity  with  changes  in  their  nutrient  environment.  This  coordination  is  achieved  via  the  signaling  networks  that  integrate  local  and  systemic  nutrient  inputs  and  relay  nutrient  status  to  the  control  of  cellular  anabolic  and  catabolic  processes.  This  task  can be  carried out by  the  RAS-­RAF-­MEK-­ERK  cascade,  a  signaling  system  that  is  commonly  activated  by  various  growth  factors  and  oncogenic events. In response to a mitogen factor such as the epithelial growth factor (EGF), ERK is activated  and  promotes  cell  proliferation  and  differentiation  by  regulating  activity  of  transcription  factors  involved  in  cell  cycle progression and proliferation. However, much less is understood about how ERK signaling directly controls  metabolic processes. Targeting the kinases RAF, MEK or ERK is currently a strategy employed to treat several  diseases including cancer, type 2 diabetes, metabolic disorders and neurodegeneration, however mechanisms  of  resistance  often  occur.  Therefore,  elucidating  the  downstream  targets  of  ERK  and  more  specifically  the  molecular  mechanisms  by  which  ERK  signaling  drives  metabolism  is  of  great  interest  in  order  to  identify  new  therapeutic  strategies  against  ERK  driven  disease.  Recently  we  discovered  that  the  mechanistic  target  of  rapamycin  complex  1  (mTORC1)  stimulates  synthesis  of  purines  and  pyrimidines  de  novo  through  different  molecular mechanisms. Nucleotides play a central role in metabolism at a fundamental and cellular level. Purine  and pyrimidine bases can be synthesized de novo or recycled through the salvage pathways. Nucleotides carry  packets  of  chemical  energy  (e.g.  ATP,  GTP)  throughout  the  cell  to  the  many  cellular  functions  that  demand  energy, which include: synthesizing nucleic acids, proteins and cell membranes. Under this proposal, we propose  to study the influence of ERK signaling on nucleotide synthesis. We have identified that ERK signaling stimulates  de  novo  purine  synthesis  in  various  settings  through  posttranslational  modification  of  the  enzyme  PFAS  (phosphoformylglycinamidine synthase) which belongs to the de novo purine synthesis pathway. We propose to  dissect  the  molecular  mechanisms  underlying  this  regulation  (Specific  Aim1).  We  will  determine  the  role  of  the  ERK-­PFAS axis in the control of cell growth (Specific Aim 2). Furthermore, we will determine the implication of  this regulation in ERK-­mediated biology and disease (Specific Aim3). Thus, the overall goal of this proposal is to  decipher  the  molecular  mechanisms  by  which  ERK  controls  de  novo  nucleotide  synthesis  in  normal  and  pathological  settings.  We  anticipate  that  the  proposed  studies  will  yield  new  insights  into  how  nucleotide  synthesis is regulated by ERK and will uncover therapeutic targets to perturb ERK-­mediated disease.

项目摘要 细胞和生物体必须协调其代谢活动与营养环境的变化。 协调是通过整合本地和系统养分输入和中继的信号网络来实现的 营养状况来控制细胞合成代谢和分解代谢过程。这项任务可以由 RAS-RAF-ERK-ERK级联，一种通常被各种生长因子激活的信号系统， 响应于促分裂因子如上皮生长因子（EGF），ERK被激活， 并通过调节参与细胞增殖和分化的转录因子的活性来促进细胞增殖和分化。 然而，关于ERK信号如何直接控制细胞周期的进展和增殖， 靶向激酶RAF、MEK或ERK是目前用于治疗几种代谢过程的策略。 包括癌症、2型糖尿病、代谢紊乱和神经变性在内的疾病， 因此，阐明ERK的下游靶点，更具体地说， ERK信号传导驱动代谢的分子机制是非常感兴趣的，以便鉴定新的 针对ERK驱动的疾病的治疗策略。最近我们发现， 雷帕霉素复合物1（mTORC 1）通过不同的途径刺激嘌呤和嘧啶的从头合成， 分子机制。核苷酸在基础和细胞水平的代谢中发挥核心作用。嘌呤 和嘧啶碱基可以从头合成或通过补救途径再循环。 化学能包（如ATP，GTP）在整个细胞的许多细胞功能，需要 能源，包括：合成核酸，蛋白质和细胞膜。根据这一建议，我们建议， 研究ERK信号对核苷酸合成的影响。我们已经确定ERK信号刺激核苷酸合成， 通过PFAS酶的翻译后修饰在各种环境中从头合成嘌呤 （磷酸甲酰甘氨脒合酶）属于嘌呤从头合成途径。我们建议 剖析这种调节的分子机制（特异性Aim 1）。我们将确定 ERK-PFAS轴在细胞生长控制中的作用（具体目标2）。 因此，本提案的总体目标是： 破译ERK控制正常和非正常细胞中核苷酸从头合成的分子机制， 我们预计，拟议的研究将产生新的见解，核苷酸如何 合成受ERK调节，并将揭示干扰ERK介导的疾病的治疗靶点。