Regulation of de novo purine synthesis by the MAPK/ERK pathway

MAPK/ERK 途径对嘌呤从头合成的调节

• 批准号: 10078280
• 负责人: Issam BEN-SAHRA
• 金额: $ 33.18万
• 依托单位: NORTHWESTERN UNIVERSITY AT CHICAGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-01-01 至 2024-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10078280
• 关键词: Acute; Adipocytes; Alzheimer' s Disease; Biochemical; Biogenesis; Biological Assay; Biological Markers; Biology; Biomass; Bone Marrow; CD3 Antigens; CD8B1 gene; Cancer cell line; Catabolic Process; Cell Cycle Progression; Cell Differentiation process; Cell Proliferation; Cell membrane; Cell physiology; Cells; Cellular Metabolic Process; Chemicals; Complex; DNA biosynthesis; Data; Diabetes Mellitus; Disease; Environment; Enzymes; Epithelial; Event; FRAP1 gene; Genetic Transcription; Glutamine; Goals; Growth; Growth Factor; Guanosine Triphosphate; Hela Cells; Homeostasis; Human Cell Line; Immunoblotting; In Vitro; Isotopes; Knock-out; MAP Kinase Gene; MEK inhibition; MEKs; Malignant Neoplasms; Mammalian Cell; Measures; Mediating; Metabolic; Metabolic Control; Metabolic Diseases; Metabolic Pathway; Metabolism; Mitogens; Molecular; Nerve Degeneration; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Normal Cell; Nucleic Acids; Nucleotides; Nutrient; Obesity; Oncogenic; Organism; Pathologic; Pathology; Pathway interactions; Phosphorylation; Phosphotransferases; Physiological; Play; Positioning Attribute; Post-Translational Protein Processing; Process; Production; Proliferating; Protein-Serine-Threonine Kinases; Proteins; Proteomics; Purines; Pyrimidine; Pyrimidines; RNA chemical synthesis; Ras/Raf; Recurrence; Regulation; Ribosomes; Role; Science; Signal Pathway; Signal Transduction; Spleen; System; T-Lymphocyte; Therapeutic Intervention; Time; Tissues; Tracer; base; c-myc Genes; cancer type; cell growth; cytokine; fighting; human disease; inhibitor/antagonist; insight; interest; isotope incorporation; liquid chromatography mass spectrometry; macromolecule; metabolomics; mutant; novel therapeutic intervention; nucleotide metabolism; personalized therapeutic; phosphoproteomics; purine metabolism; raf Kinases; reconstitution; resistance mechanism; response; therapeutic target; transcription factor

PROJECT SUMMARY   Cells  and  organisms  must  coordinate  their  metabolic  activity  with  changes  in  their  nutrient  environment.  This  coordination  is  achieved  via  the  signaling  networks  that  integrate  local  and  systemic  nutrient  inputs  and  relay  nutrient  status  to  the  control  of  cellular  anabolic  and  catabolic  processes.  This  task  can be  carried out by  the  RAS-­RAF-­MEK-­ERK  cascade,  a  signaling  system  that  is  commonly  activated  by  various  growth  factors  and  oncogenic events. In response to a mitogen factor such as the epithelial growth factor (EGF), ERK is activated  and  promotes  cell  proliferation  and  differentiation  by  regulating  activity  of  transcription  factors  involved  in  cell  cycle progression and proliferation. However, much less is understood about how ERK signaling directly controls  metabolic processes. Targeting the kinases RAF, MEK or ERK is currently a strategy employed to treat several  diseases including cancer, type 2 diabetes, metabolic disorders and neurodegeneration, however mechanisms  of  resistance  often  occur.  Therefore,  elucidating  the  downstream  targets  of  ERK  and  more  specifically  the  molecular  mechanisms  by  which  ERK  signaling  drives  metabolism  is  of  great  interest  in  order  to  identify  new  therapeutic  strategies  against  ERK  driven  disease.  Recently  we  discovered  that  the  mechanistic  target  of  rapamycin  complex  1  (mTORC1)  stimulates  synthesis  of  purines  and  pyrimidines  de  novo  through  different  molecular mechanisms. Nucleotides play a central role in metabolism at a fundamental and cellular level. Purine  and pyrimidine bases can be synthesized de novo or recycled through the salvage pathways. Nucleotides carry  packets  of  chemical  energy  (e.g.  ATP,  GTP)  throughout  the  cell  to  the  many  cellular  functions  that  demand  energy, which include: synthesizing nucleic acids, proteins and cell membranes. Under this proposal, we propose  to study the influence of ERK signaling on nucleotide synthesis. We have identified that ERK signaling stimulates  de  novo  purine  synthesis  in  various  settings  through  posttranslational  modification  of  the  enzyme  PFAS  (phosphoformylglycinamidine synthase) which belongs to the de novo purine synthesis pathway. We propose to  dissect  the  molecular  mechanisms  underlying  this  regulation  (Specific  Aim1).  We  will  determine  the  role  of  the  ERK-­PFAS axis in the control of cell growth (Specific Aim 2). Furthermore, we will determine the implication of  this regulation in ERK-­mediated biology and disease (Specific Aim3). Thus, the overall goal of this proposal is to  decipher  the  molecular  mechanisms  by  which  ERK  controls  de  novo  nucleotide  synthesis  in  normal  and  pathological  settings.  We  anticipate  that  the  proposed  studies  will  yield  new  insights  into  how  nucleotide  synthesis is regulated by ERK and will uncover therapeutic targets to perturb ERK-­mediated disease.

项目总结： 细胞和生物体必须协调它们的主要代谢酶活动，以适应其主要营养物质和环境的变化。 协调是通过全球信号传输网络实现的，该网络将本地数据和系统的营养数据输入整合在一起，并进行数据传递。 营养物质的状况关系到细胞合成代谢过程和分解代谢过程的控制。这项任务很难由政府来完成。 RAS-RAF-MEK-ERK级联，这是一个信号传递系统，它通常是由各种不同的经济增长因素激活的。 致癌事件。作为对促有丝分裂原和因子的反应，如血管上皮细胞生长因子(EGF)，ERK基因被激活。 并通过调节参与细胞增殖的转录因子的活性来促进细胞的增殖和分化。 周期、进展和核扩散。然而，关于ERK是如何发出信号直接控制的，人们还不太了解。 新陈代谢过程。目前，针对RAF、MEK或ERK的主要激酶是一种新的策略，它们被用来治疗几种疾病。 然而，包括癌症、2型糖尿病、代谢紊乱和神经变性在内的疾病没有机制。 因此，阐明ERK的下游靶点是什么，更具体地说是为了解决这个问题。 由ERK信号转导系统驱动新陈代谢的分子机制是人们非常感兴趣的，以便更好地识别新的细胞。 治疗性治疗策略是针对ERK驱动的疾病。最近，我们发现它是ERK的主要机械性治疗靶点。 雷帕霉素复合体1(MTORC1)通过不同的途径刺激嘌呤和嘧啶的合成。 分子生物学机制。核苷酸在细胞代谢的基础和细胞水平上发挥着重要的作用。 而这些嘧啶碱基不能从头合成，也不能通过回收途径回收利用。它们的核苷酸可以携带。 大量化学物质和能量物质(如三磷酸腺苷、三磷酸腺苷、三磷酸腺苷)散布在整个细胞内，以满足需求的众多细胞功能。 能源，这将包括：合成核酸、蛋白质和细胞膜。在这个新的建议下，我们将提出。 为了研究ERK信号对核苷酸合成的影响，我们已经确定了ERK信号对细胞的刺激作用。 在不同的环境下，通过对酶的翻译后修饰，我们可以在不同的环境中进行嘌呤的合成。 (磷酸甲酰甘氨嘧啶合成酶)，它属于新的嘌呤合成途径。我们建议对它进行研究。 剖析了这一监管机制(具体为Aim1)的基本分子机制。我们将不会确定该机制的主要作用。 ERK--PFAS的轴心参与了细胞生长的调控机制(特定目标2)。此外，我们还将无法确定这一机制的主要含义。 这一规定体现在ERK介导的生物免疫和疾病控制(特定于Aim3)中。因此，这是实施这项新提案的主要总体目标。 破译ERK在正常情况下控制核苷酸合成的主要分子调控机制 病理环境。我们预计，这项拟议的全球研究计划将为核苷酸如何发挥作用带来新的新见解。 合成药物受到ERK的监管，他们将发现一些治疗药物的靶点，以阻止ERK介导的疾病。