Membrane lipid regulation of calcium channels in sperm.

精子钙通道的膜脂调节。

基本信息

  • 批准号:
    10352433
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.03万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-03-15 至 2024-02-29
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY  Voltage-­gated calcium channels (VGCC) regulate the function of cells ranging from sperm to insulin-­producing  pancreatic cells to neurons. There is growing recognition that specific lipids, sterols and the ganglioside GM1,  regulate VGCC activity in health and disease including during fertilization, regulation of blood sugar, and pain  sensation. However, determining mechanisms by which lipids regulate VGCC remains a major challenge in the  field. This proposal addresses two questions of broad importance to biology & medicine: At a molecular level,  how can membrane lipids regulate 1) VGCC activity and 2) cell function? Sperm are an outstanding model for  these issues, because their ability to fertilize an egg is well-­known to be regulated by lipid dynamics. However,  there is tremendous controversy regarding sperm calcium (Ca2+) channels, with electrophysiological recordings  (at room temperature) only identifying the activity of a single, non-­VGCC channel (CatSper). In contrast, data  from several groups using approaches of cell biology, genetics and pharmacology, show the activity of different  channels including VGCC. Of importance, we found that sterols and GM1 regulate sperm VGCC activity in ways  that typical electrophysiology practices can’t detect. This proposal represents a consortium of two laboratories,  one with expertise in sperm electrophysiology, who have pioneered new methods to be able to detect channels  regulated by lipids. The second laboratory was first to identify membrane lipid regulation of sperm VGCC, and  has expertise in membrane lipid organization and function. Together, we propose to use new technologies and  approaches to address this controversy, which is central to our understanding of sperm function & fertilization.  This knowledge will empower clinicians to better understand the causes of male infertility, half of which are due  to sperm function defects and are not detected by traditional semen analysis.  Based on exciting preliminary  data that clearly show evidence of more than one type of Ca2+ channel (using sperm from mice null for  CatSper), as well as publications from both laboratories, we propose a series of experiments to investigate  how lipids regulate mouse and human sperm VGCC and possibly other Ca2+ channels (Aim 1). These studies  will utilize state-­of-­the-­art microscopy, pharmacology, mouse genetic models and electrophysiology under  conditions that allow sperm membrane lipids to behave as they do in the female reproductive tract. We next  propose to determine the precise molecular mechanisms by which sterols and GM1 regulate VGCC (Aim 2). To  do this, we’ll express different VGCC subunits in specific cell lines, as well as artificial membrane systems, in  which we can control both channel expression and the lipid composition. In both Aims, we will utilize innovative  mouse strains either expressing genetically encoded Ca2+ indicators or lacking specific channel subunits.  Together, these studies will provide broad mechanistic insight into the regulation of VGCC by membrane lipids,  a matter of critical importance in both normal physiology as well as important disease states.
项目总结: 电压门控钙离子通道通道(VGCC)可以调节精子细胞的功能,从促进精子生成到促进胰岛素产生。 胰腺癌细胞向神经元分化。人们越来越多地认识到,细胞中含有特定的血脂、类固醇和神经节苷脂(GM1)。 调节VGCC在人类健康和疾病中的活动,包括在受精期间的活动,以及对血糖、血糖和疼痛的调节。 轰动一时。然而,由哪些血脂来调节VGCC的机制仍然是中国面临的重大挑战。 这项新的提案解决了对生物医学具有广泛重要性的两个关键问题:一个是分子水平的问题,一个是分子水平的问题。 膜脂类如何调节VGCC的活性和细胞的功能?精子是人类最优秀的生命模型。 这些问题,是因为它们不能让一个卵子受精,这是众所周知的,它们需要受到脂质代谢动态的调节。然而,。 关于精子与钙离子(Ca~(2+))通道,特别是电生理记录,存在巨大的争议。 (在室温下)只需确定单个非VGCC频道(CatSper)的最新活动量。相比之下,数据。 从几个不同的小组,使用细胞生物学、遗传学和现代药理学的方法,他们展示了不同的生物活性。 包括VGCC在内的多种渠道。更重要的是,我们发现类固醇激素和GM1以多种方式调节精子和VGCC的活性。 这是典型的电生理学和无法检测到的做法。这项新的提案代表着一个由两个医疗实验室组成的财团。 一位在精子和电生理学方面拥有丰富专业知识的专家,他可能开创了许多新的检测方法,能够更好地检测出不同的通道。 由血脂调节的精子。中国第二个实验室首次发现了精子VGCC、VGCC和VGCC的细胞膜和脂质调节机制。 在膜和脂类组织结构和功能方面拥有丰富的专业知识。我们可以共同提出如何更好地使用这些新技术和新技术。 解决这一争议的方法是必须的,这是增进我们对精子的功能和受精的更多了解的核心。 这一新的知识体系将使临床医生能够更好地了解男性不育的主要原因,其中一半是男性不育。 为了提高精子的功能,传统的精液分析无法检测出精子的缺陷和缺陷。这是基于令人兴奋的初步结果。 这些数据清楚地表明,有证据表明,有不止一种类型的钙离子通道基因(使用来自小鼠的精子)无效。 卡特斯珀(CatSper),以及来自这两个实验室的出版物,我们可能会提出一系列新的实验,以进行更多的调查。 脂类如何调节小鼠和人类的精子和VGCC,以及是否可能调节其他钙离子通道(AIM[1])。 我们将利用最先进的显微镜、药理学、小鼠遗传基因模型和电生理学技术。 条件是允许精子膜和脂类更好地表现,就像它们在女性生殖道中所做的那样。我们下一步。 建议通过类固醇和GM1调节VGCC基因的精确分子调控机制(目标2)。 做到这一点,我们将在特定的细胞系中表达不同的VGCC亚基,以及人工膜系统。 这使得我们可以同时控制表达渠道和血脂成分。在这两个目标中,我们都将利用这种创新。 小鼠的菌株要么表达遗传编码的钙离子指示剂,要么缺乏特定的钙离子通道亚基。 综上所述,这些研究将为我们提供一个广泛的、机械性的、深入的洞察力,了解通过改变膜脂类来调节VGCC的调节机制。 一件至关重要的事情不仅关系到正常的身体生理,也关系到一些重要的疾病状态。

项目成果

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